用于減少痂形成并促進(jìn)愈合的組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于減少痂形成并促進(jìn)愈合的組合物
[0001] 發(fā)曰月?lián)恍g(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含至少一種單甘油酯和至少一種溶劑，所 述至少一種單甘油酯選自甘油單月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯和甘油單辛酸酯，所述組合 物用于在減少哺乳動(dòng)物中與損傷和創(chuàng)傷相關(guān)的痂形成并促進(jìn)愈合中使用。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 濕性創(chuàng)傷愈合（moist wound healing)的概念起源于1962年，當(dāng)時(shí)George Winter發(fā)現(xiàn)了上皮形成進(jìn)行的速度在濕性創(chuàng)傷環(huán)境下將是在干燥的痂下的兩倍。在創(chuàng)傷愈 合過(guò)程中，滲出的細(xì)胞例如白細(xì)胞以及包含生長(zhǎng)因子和酶的液體促進(jìn)愈合。保持濕性且溫 暖的環(huán)境保存了這些滲出物，并允許細(xì)胞和其他相關(guān)物質(zhì)的擴(kuò)散；加快創(chuàng)傷愈合并促進(jìn)皮 膚生長(zhǎng)。濕性且溫暖的環(huán)境可通過(guò)封閉創(chuàng)傷來(lái)保持。實(shí)現(xiàn)濕性且溫暖的環(huán)境以及處理急性 和慢性創(chuàng)傷的最常見(jiàn)的方式是使用由聚合物材料制成的一些類型的封閉敷料。封閉還可通 過(guò)使用形成封閉膜的軟膏或霜?jiǎng)﹣?lái)實(shí)現(xiàn)。在敷料/膜下，皮膚中的濕性可自下而上建立，在 創(chuàng)傷中創(chuàng)造濕性且溫暖的環(huán)境。
[0005] 完全氣密且水密的敷料/膜具有以下缺點(diǎn)：捕獲在敷料/膜下的細(xì)菌可最佳繁 殖，其可導(dǎo)致增加的細(xì)菌增殖和感染。創(chuàng)傷中細(xì)菌的存在減緩了愈合過(guò)程。創(chuàng)傷中的過(guò)量 的濕性物質(zhì)還可損傷周圍的皮膚，導(dǎo)致創(chuàng)傷周圍的浸軟和皮膚破裂。皮膚變軟并且通常顏 色發(fā)白。pH在封閉敷料/膜下也會(huì)增加，其由于例如蛋白酶活性增加而使愈合過(guò)程不太有 效。皮膚在升高的PH下還易于被細(xì)菌感染。因此封閉敷料通常與水凝膠或控制創(chuàng)傷中濕 度（moisture)的其他聚合物組合，但敷料仍提供對(duì)環(huán)境的緊密密封。這些可吸收的敷料當(dāng) 其用于難以愈合創(chuàng)傷的愈合時(shí)具有諸多優(yōu)勢(shì)，但它們是昂貴的，且敷料并非優(yōu)選被用在例 如敷料變得可見(jiàn)的臉部或敷料難以附著的四肢上的割傷和創(chuàng)傷上。敷料/膜還可與抗微生 物劑諸如抗生素、碘和銀組合，以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。由于細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，此類抗微生物 產(chǎn)品的使用應(yīng)當(dāng)最少化。
[0006] 相比之下，干性敷料，諸如通常用于小的割傷和創(chuàng)傷的典型膏藥，允許溫度和濕度 的損失。當(dāng)創(chuàng)傷變干燥并且痂形成時(shí)，當(dāng)暴露于新傷害諸如當(dāng)日常生活中使用受傷的四肢 時(shí)的壓力時(shí)，創(chuàng)傷處更易于再次受傷。痂下的滲出的細(xì)胞和其他相關(guān)物質(zhì)的擴(kuò)散降低，并且 愈合時(shí)間延長(zhǎng)。
[0007] 使用敷料時(shí)的另一個(gè)問(wèn)題是在去除敷料時(shí)健康和新的組織被去除的重大風(fēng)險(xiǎn)。新 形成的皮膚與敷料相互作用，并甚至可生長(zhǎng)到敷料中，并且然后當(dāng)去除敷料時(shí)新的皮膚被 去除，導(dǎo)致延長(zhǎng)的愈合時(shí)間。
[0008] US2002031556公開(kāi)了包含過(guò)氧化氫的局部藥物組合物。主要目的是控制用于遞送 至皮膚的組合物中過(guò)氧化氫的穩(wěn)定性和作用。
[0009] W093/20812公開(kāi)了單甘油酯和化學(xué)物質(zhì)的組合的抗微生物組合物，所述化學(xué)物質(zhì) 諸如碳酰二胺或酰胺類的局部麻醉劑。
[0010] W082/03173公開(kāi)了殺菌組合物，該殺菌組合物由1-甘油單月桂酸酯和優(yōu)選地還 有1-甘油單肉豆蔻酸酯的親水性脂質(zhì)晶體的水性懸液以及過(guò)氧化氫組成。親水性脂質(zhì)晶 體使過(guò)氧化氫穩(wěn)定至實(shí)現(xiàn)以下效果：組合物即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后保留其殺菌能力。
[0011] US3772446描述了軟膏基質(zhì)，該軟膏基質(zhì)包含在僅有水的水性溶劑中分散的單甘 油酯，具有關(guān)于一致性和延展性的有益性質(zhì)。
[0012] 對(duì)開(kāi)發(fā)用于創(chuàng)傷愈合且特別是減少與割傷和創(chuàng)傷有關(guān)的痂形成的更好且更安全 的系統(tǒng)存在持續(xù)不斷的需求。
[0013] 發(fā)明概沐
[0014] 在一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含至少一種單甘油酯和至少一 種溶劑，所述至少一種單甘油酯選自甘油單月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯和甘油單辛酸酯， 具有在高于約37°C的溫度下的液體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)、低于約30°C下的固體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)、以 及在從約30°C到約37°C下呈從所述固體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)與液體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)的過(guò)渡態(tài)，所 述組合物用于在減少哺乳動(dòng)物中與損傷和創(chuàng)傷相關(guān)的痂形成并促進(jìn)愈合中使用。
[0015] 附圖簡(jiǎn)沐
[0016] 圖1描繪了高分辨率熒光顯微圖像。使用兩種類型的熒光探針，Alexa葡聚糖和尼 羅紅，以分別染色親水性區(qū)域（綠色）和疏水性區(qū)域（紅色）。固體晶態(tài)顆粒在低于30°C 下以連續(xù)相分散。左手圖示出在25°C添加 Alexa葡聚糖探針后的濕膜結(jié)構(gòu)。分散的脂質(zhì)晶 體為黑色。右手圖示出在33°C添加尼羅紅探針后的濕膜結(jié)構(gòu)?？捎^察到晶體熔化。
[0017] 圖2描繪了來(lái)自人創(chuàng)傷處的上皮再形成隨時(shí)間的平均百分比率。
[0018] 圖3描繪了來(lái)自豬創(chuàng)傷處的上皮表面修復(fù)隨時(shí)間的平均百分比。
[0019] 圖4描繪了蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)5的結(jié)果。
[0020] 發(fā)明詳沐
[0021] 本發(fā)明組合物在愈合過(guò)程中通過(guò)減少痂形成在創(chuàng)傷內(nèi)形成半封閉保濕保護(hù)膜。
[0022] 本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合組合物代替保護(hù)性敷料或與保護(hù)性敷料組合的使用，降低了在 去除敷料時(shí)干擾創(chuàng)傷愈合過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)。組合物在敷料和創(chuàng)傷表面之間形成柔軟的保護(hù)膜。 在沒(méi)有敷料的情況下，組合物將形成對(duì)空氣的柔軟保護(hù)膜。當(dāng)需要時(shí)，膜可用水容易地去 除。創(chuàng)傷將對(duì)機(jī)械性傷害較不敏感，并且膜將有助于保持體溫。機(jī)械性傷害在本發(fā)明上下 文中意指創(chuàng)傷愈合過(guò)程中已形成的新皮膚的破裂。組合物將控制創(chuàng)傷中濕性物質(zhì)的量。組 合物將在整個(gè)愈合過(guò)程中控制濕性物質(zhì)；所述整個(gè)愈合過(guò)程從急性創(chuàng)傷（一種具有過(guò)量的 濕性物質(zhì)的情況）中流血已經(jīng)停止時(shí)的階段，直到為創(chuàng)傷愈合中主要過(guò)程的創(chuàng)傷閉合且結(jié) 痂階段開(kāi)始（缺乏濕性物質(zhì)）。
[0023] 濕潤(rùn)劑的存在提供保濕作用，并將改善愈合過(guò)程中形成的新皮膚的皮膚狀況。
[0024] 組合物的低pH將獲得正常的皮膚pH，促進(jìn)愈合，并降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。可添加抗微 生物化合物，諸如過(guò)氧化氫，以進(jìn)一步降低感染的風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)愈合。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的組合物適用于哺乳動(dòng)物中的割傷和創(chuàng)傷；急性或慢性的割傷和創(chuàng) 傷；除非保護(hù)否則就變干燥的割傷和創(chuàng)傷。被放置在空氣中干燥的創(chuàng)傷將產(chǎn)生痂。如果痂 形成，創(chuàng)傷自身閉合將更加困難。這由于在干燥條件下新的皮膚組織將由于細(xì)胞和其他相 關(guān)物質(zhì)的低迀移能力而具有一段難以形成的時(shí)間。所述割傷和創(chuàng)傷可以是例如擦傷、割傷、 燒傷、撕裂傷、水皰、痤瘡斑點(diǎn)、咬傷、皮疹創(chuàng)傷、包括靜脈性潰瘍和糖尿病腿及足潰瘍、由血 液循環(huán)不良引起的潰瘍的慢性創(chuàng)傷。
[0026] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，組合物另外包含以下的至少一種：濕潤(rùn)劑、潤(rùn)膚劑、緩沖 劑、防腐劑、水分保持化合物、抗微生物劑或穩(wěn)定劑。
[0027] 溶劑選自親水性溶劑組，諸如水、甘油、丙二醇（propylene glycol)、丁二醇、二丙 二醇、丙二醇（propanediol)和碳酸丙稀酯。一些低分子量溶劑，諸如乙醇、異丙醇和丙酮， 增加了單甘油酯的溶解度并破壞晶體結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種濕潤(rùn)劑選自由以 下組成的組：甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯、泛醇、氧脯氨酸、α-羥基酸、山 梨醇、木糖醇、甘露醇、維生素 B3和尿素。濕潤(rùn)劑是用于保持皮膚濕性的吸濕性物質(zhì)的組中 的任何一種。它們的特征在于包含羥基、胺或羧基，并且有時(shí)被酯化。一些溶劑被歸類為濕 潤(rùn)劑，例如甘油、丙二醇和丁二醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑優(yōu)選地至少部分選自 濕潤(rùn)劑，以得到更為保濕的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種潤(rùn)膚劑選自由以下組 成的組：脂肪和植物油，包括單甘油酯、蠟、礦脂、硬石蠟或軟石蠟，以及礦物油。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，水分保持化合物選自由以下組成的組：表面活性劑和聚合物、基于纖維素的聚 合物、聚丙烯酸衍生物、多糖、非離子表面活性劑諸如脂肪酸乙氧基化物酯和醚、脫水山梨 醇單酯和烷基糖苷，離子表面活性劑諸如磷脂和烷基磺酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 抗微生物劑針對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌、酵母或皮膚的任何其他微生物。引起皮膚問(wèn)題且特別是 存在于創(chuàng)傷中的微生物的實(shí)例是金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyrogenes)、偽中間型葡萄球菌（Staphylococcus pseudintermedius)、 痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes)、奠腸球菌（Enterococcus faecalis)、枯草芽 抱桿菌（Bacillus subtilis)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、大腸埃希氏菌 (Escherichia c