用于制備包封尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石碎片的經(jīng)交聯(lián)的凝膠的試劑盒的制作方法
【專利說(shuō)明】用于制備包封尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石碎片的經(jīng)交聯(lián)的凝 膠的試劑盒
[0001] 本發(fā)明主要涉及一種試劑盒，其用于制備包含可磁化粒子的經(jīng)交聯(lián)的凝膠，特別 是膠粘劑，以部分或者完全包封體內(nèi)、特別是尿道中的尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石碎片，特別 是腎結(jié)石和/或腎結(jié)石碎片。
[0002] 本發(fā)明尤其涉及一種試劑盒，該試劑盒包括：組合物（A)，其包含一種或多種陽(yáng)離 子型可交聯(lián)聚合物；和組合物（B)，其包含用于使所述一種或多種陽(yáng)離子型可交聯(lián)聚合物 交聯(lián)的一種或多種交聯(lián)劑，其中所述組合物（A)和/或組合物（B)還包含可磁化粒子，或者 該試劑盒還包括組合物（C)，該組合物（C)包含可磁化粒子。當(dāng)組合物（A)與組合物（B)在 包含尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石碎片，特別是腎結(jié)石和/或腎結(jié)石碎片的尿道區(qū)域，特別是腎 的區(qū)域中接觸時(shí)，產(chǎn)生了經(jīng)交聯(lián)的凝膠，該凝膠部分或完全包封尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石 碎片，特別是腎結(jié)石和/或腎結(jié)石碎片，并且該凝膠包含可磁化粒子。通過(guò)利用磁性相互作 用，能夠?qū)⑺瞿z連同尿道結(jié)石和/或尿道結(jié)石碎片，特別是腎結(jié)石和/或腎結(jié)石碎片一 起從體內(nèi)，特別是從尿道中去除。
[0003] 本發(fā)明的其它方面由接下來(lái)的描述，特別是實(shí)施例，以及所附的權(quán)利要求給出。
[0004] 尿道結(jié)石能夠在泌尿道中形成。排尿障礙（尿道梗阻）首先導(dǎo)致強(qiáng)烈的、類似分 娩的陣痛（wehenartigen Schmerzen)(所謂的腎絞痛）。如果不治療的話，尿道結(jié)石可能導(dǎo) 致嚴(yán)重的健康問(wèn)題（腎功能喪失，炎癥）并且危及患者的生命（當(dāng)感染的尿道結(jié)石造成尿 液傳輸障礙時(shí)，導(dǎo)致敗血癥（Sepsis))。從流行病學(xué)角度來(lái)看，尿道結(jié)石病是人類常見(jiàn)病癥 之一，2000年尿道結(jié)石病在德國(guó)的發(fā)病率為1. 45%，而這大致相當(dāng)于每年約1，200, 000個(gè) 新發(fā)病例。僅在德國(guó)每年就可預(yù)計(jì)總共約750, 000個(gè)治療病例。在德國(guó)，針對(duì)結(jié)石摘除的 治療次數(shù)估計(jì)為約400, 000/年，其中約半數(shù)為針對(duì)復(fù)發(fā)性結(jié)石的治療。所述數(shù)字能夠外推 到全球以百萬(wàn)倍計(jì)的這樣的治療的實(shí)施。由于總和超過(guò)15億歐元，因而尿道結(jié)石病是德國(guó) 衛(wèi)生保健系統(tǒng)中重要的成本因素。
[0005] 如果結(jié)石沒(méi)有以自然的途徑離開(kāi)身體或者如果發(fā)出應(yīng)用即時(shí)治療的醫(yī)學(xué) 指征，則內(nèi)窺鏡檢查（微創(chuàng)鏡像技術(shù)）是除體外沖擊波碎石治療（extrakorporalen StoPwellenbehandlung) (ESWL)以外的"金標(biāo)準(zhǔn)"。鑒于越來(lái)越多的關(guān)于ESWL較差結(jié)果的 證據(jù)，內(nèi)窺鏡檢查方法被優(yōu)選地應(yīng)用。為此認(rèn)為，目前所有的結(jié)石患者中的60-70%都以內(nèi) 窺鏡檢查的方式治療。該趨勢(shì)在漸增。在內(nèi)窺鏡技術(shù)的輔助措施下，尿道結(jié)石被原位破碎 并被去除。目前未解決的問(wèn)題是，在治療期間小的剩余碎片（<2mm)不能被有效去除。余留 的腎結(jié)石碎片起到"晶核"的作用，由所述晶核成長(zhǎng)出70%的新的結(jié)石。這再次導(dǎo)致了新的 醫(yī)療問(wèn)題和治療需求。
[0006] 在歐洲約3千萬(wàn)人患有腎結(jié)石（人口的約5% )，并且尿道結(jié)石病的概率在工業(yè)化 國(guó)家中示出了漸增的趨勢(shì)。在治愈后，腎結(jié)石反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)是特別高的（約60%)?？赡芘c 腎結(jié)石關(guān)聯(lián)地出現(xiàn)的醫(yī)療并發(fā)癥是，腎功能喪失和感染性并發(fā)癥至敗血癥。對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)所 產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)加重。
[0007] 有針對(duì)性地控制物質(zhì)或物體在體內(nèi)的位置或分布的可能性是利用磁性相互作用。 為此，必須對(duì)目標(biāo)物質(zhì)或目標(biāo)物體進(jìn)行相應(yīng)的磁化。磁性（納米）顆粒為此已被證明適用 于各種生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩纳锵嗳菪圆⑶夷軌蛴酶鞣N官能團(tuán)來(lái)修飾。因 此，例如磁性顆粒被用來(lái)將體內(nèi)的活性物質(zhì)輸送到它們所希望的起作用的地點(diǎn)。從而，能夠 有效地使用治療和診斷物質(zhì)并使得在健康的組織中由可能的副作用產(chǎn)生的損害最小化。與 此相關(guān)地，US 2007/0231393描述了一種方法，其中借助外部磁場(chǎng)將磁性活性物質(zhì)載體顆粒 在體內(nèi)定位。
[0008] US 2009/0136594涉及一種通過(guò)使生物顆粒與磁性顆粒形成接觸來(lái)磁化該生物顆 粒的方法，這樣來(lái)修飾所述磁性顆粒，以使它們能特異性地結(jié)合至生物顆粒。作為所述方法 的一種可能應(yīng)用，可以磁化腎結(jié)石或其碎片，以便借助磁性吸引這樣的顆粒的裝置，將所述 腎結(jié)石或其碎片從體內(nèi)去除。為了特異性結(jié)合鈣基生物礦物質(zhì)（例如腎結(jié)石），將所述顆粒 用特定的鈣結(jié)合蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段來(lái)修飾。
[0009] 較大的結(jié)石一般不能通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)來(lái)去除，并且因此必須首先使其碎成較小的碎 塊或完全或至少部分溶解。US 5, 244, 913中例如描述了一種用于治療腎結(jié)石的方法，該方 法在使用季銨鹽的情況下有針對(duì)性地溶解沉淀物。
[0010] US 2006/0269512中給出了在不采用前述的破碎的情況下治療腎結(jié)石的另一可能 性。在此，利用自然的懦動(dòng)將聚合物栓塞（Polymerpfropfen)按壓經(jīng)過(guò)管腔，并由此將結(jié)石 從所述管腔中去除。可以通過(guò)溫度或PH變化或通過(guò)離子相互作用來(lái)原位形成所述聚合物 栓塞。
[0011] 在體外碎石（Lithotripsie)中，腎結(jié)石是由體外沖擊波或者以內(nèi)窺鏡引入的激 光或壓縮空氣探頭來(lái)破碎的。在此產(chǎn)生了不同大小的碎塊，所述碎塊要么可借助抓取儀器 (Fassinstrumenten)來(lái)去除，要么被沖掉。在體外碎石中產(chǎn)生的問(wèn)題是，所述碎片可能在破 碎期間散布開(kāi)來(lái)并且由此損傷周圍的組織或者到達(dá)難以觸及的區(qū)域。
[0012] WO 2005/037062涉及一種方法，用該方法借助聚合物栓塞將腎結(jié)石封入（不是包 封）特定區(qū)域，其中能夠進(jìn)一步防止由在破碎期間產(chǎn)生的碎片所造成的組織損傷。根據(jù)WO 2005/037062,在腎結(jié)石的至少一側(cè)上將形成凝膠的液體如熱敏性聚合物注入管腔中，所述 聚合物在體溫下形成凝膠栓塞。該聚合物在此通常不與腎結(jié)石形成接觸，而是用來(lái)以以下 方式提高體外碎石的效率，即通過(guò)防止腎結(jié)石移動(dòng)并且通過(guò)保護(hù)周圍組織免受碎片的損 傷。
[0013] 根據(jù)US 2008/0103481，特別使用生物相容的聚合物栓塞來(lái)防止在體外碎石期間 腎結(jié)石或者腎結(jié)石碎片的向后移動(dòng)(R iickwRrtsverschieben)并且由此使得周圍組織的損 傷最小化。
[0014] US 2008/0065012中描述了一種利用膠粘劑從身體中去除目標(biāo)物如血塊的途徑。 該膠粘劑在此分布在表面上并且借助導(dǎo)尿管被引入身體。當(dāng)該目標(biāo)物在所述表面上附著 時(shí)，導(dǎo)尿管被再次取出并且攜帶著該目標(biāo)物。
[0015] 基于生物大分子的膠粘劑和特別是形成凝膠的聚合物體系在醫(yī)學(xué)技術(shù)中的應(yīng)用 日益增多。在此，其高的生物相容性是重要的選擇標(biāo)準(zhǔn)之一。
[0016] 熱敏或離子型可聚合的聚合物例如被用來(lái)止住來(lái)自受傷血管的血流。WO 2008/103891描述了一種方法，其中通過(guò)原位形成聚合物栓塞能夠控制生物液體從組織或 血管中流出。
[0017] WO 010544涉及一種粘附性蛋白質(zhì)泡沫及其在外科手術(shù)和治療應(yīng)用中用途。該泡 沫由液狀蛋白質(zhì)基體和生物相容性氣體構(gòu)成并且用來(lái)覆蓋或保護(hù)受傷組織或者使植入的 組織與生物組織結(jié)合。
[0018] WO 02/18448描述了過(guò)駿化（percarboxyliert)的多糖在制備用于外科手術(shù)和生 物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的生