穩定的低粘度抗體配制品的制作方法
【專利說明】穩定的低粘度抗體配制品 發明領域
[0001] 本發明涉及穩定的低粘度抗體配制品，其中該配制品包括高濃度的抗-IL6抗體。 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，所述抗體配制品包括約50mg/mL 至約400mg/mL的抗-IL6抗體以及精氨酸，其中該抗體配制品是在水性溶液中并且在23°C 下具有小于20cP的粘度。還提供了制造方法和使用此類抗體配制品的方法。 發明背景
[0002] 抗體由于它們的靶標識別的特異性已經用于治療不同疾病和病癥，由此隨著全身 性給予而產生高度選擇性的結果。雖然抗體可以具有高度特異性，治療患者（尤其對于慢 性病癥）所需的劑量通常是大量的。已經開發了新的生產和純化技術以提供有待生產的大 量高度純化的單克隆抗體。然而，對這些抗體進行穩定化的挑戰仍然存在，并且在提供處于 適用于給藥的劑型的抗體方面還有更多的挑戰存在。
[0003] 為了用大劑量的特異抗體治療受試者，增加劑量配制品中的抗體的濃度是所希望 的。較高濃度一般提供用于針對注射的較小注射體積。然而，在較高的濃度時，抗體常展現 出特有的問題，包括聚集、沉淀、膠凝、降低的穩定性、和/或增加的粘度。
[0004] 已經提出了不同方法來克服與高濃度劑型相關的挑戰。例如，為了解決與高濃度 抗體配制品相關聯的穩定性問題，常將抗體凍干，并且進而在給予之前不久進行重構。重構 一般不是最優的，因為其向給予方法中增加了額外的步驟，并且可能將污染物引入至配制 品中。此外，甚至重構的抗體可能遭受聚集和高粘度。
[0005] 還存在著對于給予抗體配制品的其他問題。在一些例子中，將抗體配制品從其容 器中抽出并且在給予之前稀釋至適當的靜脈（IV)輸注袋中。包含抗體配制品的IV袋被 稱為'復合的無菌制劑'（CSP)。該CSP在被給予至受試者之前常保持短的時間。通常在將 CSP輸注至患者之前，對CSP進行沉淀或污染跡象的視覺檢查。與抗體配制品相比，CSP的 針對穩定性的所希望的時間限制更短，例如在室溫下約4至8小時以及在冷凍的條件下是 24至36小時。
[0006] 抗體配制品于IV袋中的放置可以引起穩定性的降低。對于抗體產品，沉淀或顆粒 形成可以發生，并且可以通過IV溶液的目視檢查、通過紫外-可見光吸光度的劑量回收率 以及通過尺寸排阻色譜法（SEC)的相對于高分子量種類（HMWS)的形成的穩定性來評估。還 可以對效價進行測量，并且基本上通過產品-特異性測試來評估。
[0007] 多個潛在來源可導致CSP的不穩定。蛋白的膠體和構象穩定性受溶液條件（如離 子強度、PH和賦形劑（如二糖或氨基酸）的存在）的影響。常將表面活性劑添加至蛋白質 配制品中，用以保護免于由界面應力引起的聚集或用以抑制顆粒形成。如果配制品賦形劑 被稀釋到低于其必需水平的話，蛋白質穩定性的降低可能發生。此外，暴露于鹽水IV袋中 的高離子強度環境可以加速一些蛋白質特定的降解途徑。
[0008] 因此，存在一種提供可以克服許多這些挑戰的高濃度抗體配制品的需要。此外，存 在一種將抗體配制品添加至IV袋中的方法的需要，其中在稀釋期間該抗體配制品不會降 解、沉淀、或以其他方式降低效力。 發明概述
[0009] 本發明是針對穩定的、低粘度、高濃度的抗體配制品。
[0010] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約150mg/mL至約400mg/mL的抗-IL-6抗體，以及（b)大于約150mM的精氨酸，其中該 抗體配制品是在水性溶液中并且在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0011] 在一些實施例中，該抗-IL-6抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕結構域 (VL)，其中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（CDR)，并且該VL結構 域包括含有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR。在一個實施例中，該抗-IL-6抗體包括SEQ ID NO :1 和 SEQ ID NO :2。
[0012] 在一些實施例中，如通過SEC HPLC所確定的，該抗體在2°C至8°C下持續12個月 是穩定的。
[0013] 在一些實施例中，該抗體配制品的粘度是在23°C下小于14cP。
[0014] 可以使用不同濃度的精氨酸。在一些實施例中，該抗體配制品包括大于200mM的 精氨酸。在一些實施例中，該抗體配制品包括大于220mM的精氨酸。在一些實施例中，該抗 體配制品包括150mM至400mM的精氨酸。
[0015] 各種其他組分可以被包含在該抗體配制品中。在一些實施例中，該抗體配制品進 一步包括表面活性劑。在一些實施例中，該表面活性劑選自下組，該組由以下各項組成：聚 山梨醇酯、普朗尼克類（Pluronic)、芐澤類（Brij)、和其他非離子表面活性劑。在一些實施 例中，該表面活性劑是聚山梨醇酯80。在一些實施例中，該抗體配制品進一步包括組氨酸。 在一些實施例中，該配制品基本上不含海藻糖。在一些實施例中，該配制品基本上不含二 糖。在一些實施例中，該配制品基本上不含還原糖、非還原糖、或糖醇。在一些實施例中，該 配制品基本上不含滲壓劑。
[0016] 在一些實施例中，當通過27號薄壁PFS針時（相當于25號或26號針）該配制品 具有小于8N的注射力。在一些實施例中，該配制品具有在300和450mosm/kg之間的摩爾 滲透壓濃度（osmolarity) 〇
[0017] 該抗體配制品中的抗體可以具有不同的純度水平。在一些實施例中，該抗體占到 該抗體配制品的總多肽組合物的大于90% (w/w)。
[0018] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a) 約150mg/mL至約400mg/mL的抗體，其中該抗體包括SEQ ID NO :1和2的氨基酸序列， (b) 約150mM至約400mM精氛酸，（c)約0. 01 %至約0. 1 %聚山梨醇醋80，（d)約20mM至約 30mM組氨酸，其中該抗體配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0019] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約150mg/mL至約400mg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕 結構域（VL)，其中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL 結構域包括含有SEQ ID NO. 10、11和12的⑶R，（b)約150mM至約400mM的精氨酸，（c)約 0. 01 %至約0. 1 %聚山梨醇酯80,以及（d)約20mM至約30mM的組氨酸，其中該抗體配制品 在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0020] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約150mg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕結構域（VL)，其 中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL結構域包括含 有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR，（b)約220mM的精氨酸，（c)約0. 07%的聚山梨醇酯80， 以及（d)約25mM的組氨酸，其中該抗體配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0021] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約150mg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕結構域（VL)，其 中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL結構域包括含 有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR，（b)約150mM的精氨酸，（c)約0. 07%的聚山梨醇酯80， 以及（d)約25mM的組氨酸，其中該抗體配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0022] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約50mg/mL至約200mg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕 結構域（VL)，其中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL 結構域包括含有SEQ ID NO. 10、11和12的⑶R，（b)約20mM至約400mM的精氨酸，（c)約 0.01 %至約0. 1 %聚山梨醇酯80,（d)約5mM至約IOOmM的組氨酸，以及任選地，（e)約50mM 至約400mM的海藻糖，其中該抗體配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0023] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約50mg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕結構域（VL)，其 中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL結構域包括含 有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR，（b)約0. 05%的聚山梨醇酯80，（c)約25mM的組氨酸， 以及（d)約225mM的海藻糖，其中該抗體配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。
[0024] 在一些實施例中，本發明是針對穩定的低粘度抗體配制品，該抗體配制品包括： (a)約lOOmg/mL的抗體，其中該抗體包括可變的重結構域（VH)和可變的輕結構域（VL)，其 中該VH結構域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互補決定區（⑶R)，并且VL結構域包括含