7. 3摩爾的飽和/不飽和脂肪酸混合物的 微泡，觀察到增加的穩定性。
[0126] 實施例6 陽127]具有飽巧/不飽巧胎化酸混合物巧不同量磯胎醜化堿的微狗
[0128] 重復實施例2中的制劑3曰，但是相對于脂肪酸混合物摩爾數量，DSPC的摩爾數量 是如下表6所示變化的（飽和/不飽和脂肪酸的摩爾比維持在1 : 2. 5)。用于每個制劑的 摩爾總數值SPC+棟桐酸+棟桐油酸）固定維持在約45y摩爾。
[0129] 如上所述測定所獲得的微泡在培養基中的穩定性，并且結果報告在下表6中。
[0130] 表6 :包含不同摩爾比的憐脂與飽和/不飽和脂肪酸混合物的微泡的穩定性
[0131]
[013引*=對比的
[0133] 從上表可推知，當憐脂相對于飽和和不飽和脂肪酸混合物的摩爾數量比是從約 1/3至約2/1時，微泡具有增加的穩定性。
[0134] 實施例7 陽1對巧含磯胎醜甘油與飽巧/不飽巧胎化酸混合物的紀合的微狗
[0136] 重復制劑la, 2a(實施例1)和3a(實施例2)，但是用憐脂酷甘油值SPG)替代憐脂 酷膽堿值SPC)。如上所述測定所獲得的微泡的穩定性，并且結果報告在下表7中。
[0137] 表7 :包含DSPG的微泡的穩定性 [013 引
[0139] *=對比的
[0140] 從上表可推知，當與僅包含相同摩爾數量的飽和或不飽和脂肪酸的組合物相比 時，飽和/不飽和脂肪酸混合物為含有憐脂酷甘油的微泡提供增加的穩定性。
[0141] 實施例8 陽14引 巧含磯胎醜終氨酸與飽巧/不飽巧胎化酸混合物的紀合的微狗
[0143] 重復實施例7,但是用憐脂酷絲氨酸值SP巧替代憐脂酷甘油值SPG)。如上所述測 定所獲得的微泡的穩定性，并且結果報告在下表8中。
[0144] 表8:包含DSPS的微泡的穩定性
[0145]
[0146] 大=對比的
[0147] 從上表可推知，當與僅包含相同摩爾數量的飽和或不飽和脂肪酸的組合物相比 時，飽和/不飽和脂肪酸混合物為含有憐脂酷絲氨酸的微泡提供增加的穩定性。
[014引實施例9 。"引 巧含磯胎醜化堿飽巧/不飽巧胎化酸混合物的紀合的微狗
[0150] 重復實施例7,但是用憐脂酷膽堿值PPC)替代憐脂酷甘油值SPG)，并且用硬脂酸 和油酸替代脂肪酸。如上所述測定所獲得的微泡的穩定性，并且結果報告在下表9中。
[0151] 表9:包含DPPC的微泡的穩定性
[0152]
[015引*=對比的
[0154] 從上表可推知，當與僅包含相同摩爾數量的飽和或不飽和脂肪酸的組合物相比 時，飽和/不飽和脂肪酸混合物為含有憐脂酷膽堿的微泡提供增加的穩定性。
[0155] 實施例10 陽15引 巧含磯胎醜化堿與飽巧/不飽巧胎化酸混合物的紀合的微狗
[0157] 重復實施例9,但是用DAPC替代DPPC。如上所述測定所獲得的微泡的穩定性，并 且結果報告在下表10中。
[0158] 表10 :包含DAPC的微泡的穩定性 「01591
[0161] *=對比的
[0162] 上述數據確定，當與僅包含相同摩爾數量的飽和或不飽和脂肪酸的組合物相比 時，飽和/不飽和脂肪酸混合物為含有憐脂酷膽堿的微泡（具有不同脂肪酸鏈）提供增加 的穩定性。
[0163] 實施例11 陽164] 巧巧飽巧巧不飽巧胎化酸混合物的微狗在體內的臘聲妮圖像
[0165] 根據制劑laAl0SPC和棟桐酸-PA)制備的充氣微泡與根據制劑3aAl0SPC+棟桐 酸和棟桐油酸混合物-PA/P0A)制備的微泡相比較，W比較它們分別的體內灌注性能（大鼠 腎臟）。
[0166] 通過使用裝配有15L8線性換能器的西口子Sequoia512掃描器（西口子醫療系 統，Issaqu址，WA)進行超聲波成像，評價微泡制劑各自的灌注性能。使用化dencePulse Sequencing(CP巧模式在低聲功率（MI0. 25)下進行間歇性肌肉成像，W在微泡制劑給藥 (隨機注射）之后，跟蹤微泡在大鼠腎臟中的洗入（washin)/洗出（washout)。
[0167] 使用內部開發的軟件度raccoSuisseSA，日內瓦，瑞± )進行微泡灌注的定量分 析，該軟件旨在定量所感興趣的區域（AOI)內對比度回波功率的幅度。在AOI中對比度增 強表示為相對的回波功率值（rms2)，其正比于在所選擇的A0I中微泡的數量。基于rms2值， 評價在大鼠腎臟中的最大強度（Imax，至多注射后30秒）和后期階段增強（注射后5和10 分鐘）。微泡的持久性被確定為標準化值，該值為在后期階段（在5分鐘和10分鐘）測量 的rms2值和Imax值之間比例的百分比。
[0168] 表11:在體內微泡的持久性
[0171] 從上表可推知，相比于僅包含相同摩爾數量的飽和脂肪酸的微泡，根據本發明的 微泡（具有飽和和不飽和脂肪酸混合物）表現出在注射5和10分鐘之后增加的持久性。
[0169]
[0170]
【主權項】
1. 一種在生理上可接受液體載體中的充氣微泡的懸浮液，所述微泡具有穩定化外膜， 所述外膜含有磷脂，飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，其中飽和和不飽和脂肪酸的摩爾比是從 2. 5 : 1 至 1 : 8〇2. 根據權利要求1的懸浮液，其中所述摩爾比是從1.5 : 1至1 : 7.5。3. 根據權利要求2的懸浮液，其中所述摩爾比是從1 : 1.5至1 : 4。4. 根據前述權利要求中任一項的懸浮液，其中飽和或不飽和脂肪酸是包括C 1(]-C2S脂肪 族鏈的羧酸。5. 根據權利要求4的懸浮液，其中所述飽和脂肪酸選自羊蠟酸（正-癸酸），月桂酸 (正-十二烷酸），肉豆蔻酸（正-十四烷酸），棕櫚酸（正-十六烷酸），硬脂酸（正-十八 烷酸），花生酸（正-二十烷酸），山崳酸（正-二十二烷酸），正-二十四烷酸和它們的混 合物。6. 根據權利要求4或5的懸浮液，其中所述不飽和脂肪酸選自癸烯酸，十二碳烯 酸，十四碳稀酸，十六碳稀酸，十六碳二稀酸，十八碳稀酸，十八碳二稀酸，十八碳三稀酸， 十八碳四烯酸，二十碳烯酸，二十碳二烯酸，二十碳三烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸， 二十二碳烯酸，二十二碳二烯酸，二十二碳三烯酸，二十二碳四烯酸，二十二碳五烯酸和 二十四碳烯酸和它們的混合物。7. 根據前述權利要求中任一項的懸浮液，其中在懸浮液中磷脂與飽和/不飽和脂肪酸 混合物的摩爾比是從3 : 7至4 : 1。8. 根據權利要求7或8的懸浮液，其中所述磷脂選自磷脂酰膽堿，乙基磷脂酰膽堿，磷 脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌醇或鞘磷脂和它們的混合物。9. 根據前述權利要求中任一項的懸浮液，其中所述充氣微泡進一步包含靶向配體和/ 或治療劑。10. 根據前述權利要求中任一項的懸浮液，其中所述氣體包含氟化氣體。11. 根據前述權利要求中任一項的充氣微泡的懸浮液，用于在診斷方法或治療處理中 的用途。12. -種密封小瓶，包括： a) -種藥物制劑，包括磷脂，飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，其中飽和與不飽和脂肪酸的 摩爾比是從2. 5 : 1到1 : 8 ;和 b) -種生物相容性氣體。13. 根據權利要求12的小瓶，其中飽和與不飽和脂肪酸的摩爾比是從1.5 : 1至 1 : 7.5。14. 根據權利要求13的小瓶，其中飽和與不飽和脂肪酸的摩爾比是從1 : 1.5至 1:4。15. 根據權利要求12至14中任一項的小瓶，其中飽和或不飽和脂肪酸是包括C 1(]-C2S 脂肪族鏈的羧酸。16. 根據權利要求15的小瓶，其中所述飽和脂肪酸選自羊蠟酸（正-癸酸），月桂酸 (正-十二烷酸），肉豆蔻酸（正-十四烷酸），棕櫚酸（正-十六烷酸），硬脂酸（正-十八 烷酸），花生酸（正-二十烷酸），山崳酸（正-二十二烷酸），正-二十四烷酸和它們的混 合物。17. 根據權利要求15或16中任一項的小瓶，其中所述不飽和脂肪酸選自癸烯酸，十二 碳稀酸，十四碳稀酸，十六碳稀酸，十六碳二稀酸，十八碳稀酸，十八碳二稀酸，十八碳三稀 酸，十八碳四烯酸，二十碳烯酸，二十碳二烯酸，二十碳三烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯 酸，二十二碳烯酸，二十二碳二烯酸，二十二碳三烯酸，二十二碳四烯酸，二十二碳五烯酸和 二十四碳烯酸和它們的混合物。18. 根據權利要求13至17中任一項的小瓶，其中在制劑中磷脂與飽和/不飽和脂肪酸 混合物的摩爾比是從3 : 7至4 : 1。19. 根據權利要求18的小瓶，其中所述磷脂選自磷脂酰膽堿，乙基磷脂酰膽堿，磷脂酰 甘油，磷脂酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌醇或鞘磷脂和它們的混合物。20. 根據前述權利要求中任一項的小瓶，其中所述制劑進一步包含靶向配體和/或治 療劑。21. 根據前述權利要求中任一項的小瓶，其中所述制劑是冷凍干燥形式。22. 根據前述權利要求中任一項的小瓶，其中所述制劑進一步包含藥學上可接受的添 加劑和/或賦形劑。23. 根據權利要求22的小瓶，其中所述添加劑是凍干劑。24. 根據前述權利要求中任一項的小瓶，其中所述氣體包括含氟化氣體。25. -種用于充氣微泡懸浮液制備的藥物試劑盒，包括根據前述權利要求中任一項的 小瓶和含有生理上可接受的水性載體的容器。
【專利摘要】用于制備充氣微泡的制劑，所述制劑包括一種磷脂與一種飽和和不飽和脂肪酸的混合物。相對于僅包含一種飽和或一種不飽和脂肪酸的微泡，具有包含所述成分的穩定化層的充氣微泡顯示出增加的穩定性。
【IPC分類】A61K49/22, A61K49/04, A61K51/12, A61K9/50, B01J13/02
【公開號】CN105026030
【申請號】CN201380067383
【發明人】A·拉蘇斯, P·布塞, T·拜亭格
【申請人】博萊科瑞士股份有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2013年12月19日
【公告號】EP2934740A2, US20150343097, WO2014096165A2, WO2014096165A3