穩定。
[0091] 高濕試驗:將晶型樣品置開口潔凈表面皿中，在25°C于相對濕度90 % ± 5 %條件下 放置10天，并于第0天、第5天和第10天取樣。將上述取樣點所得樣品進行粉末X射線衍射分 析，其衍射圖譜均與圖1 一致，表明銀杏內醋K晶L型在高濕條件下穩定。
[0092] 光照試驗：晶型樣品置開口潔凈表面皿中，放在裝有日光燈的光照箱，于照度為 45001x±5001x的條件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取樣。將上述取樣點所得樣品 進行粉末X射線衍射分析，其衍射圖譜均與圖1 一致，表明銀杏內醋K晶L型在光照條件下穩 定。
[0093] 實施例3
[0094] 組合藥物制劑的制備方法1(片劑）：
[0095] -種組合藥物片劑的制備方法，其特征是使用純品銀杏內醋K的晶L型、或含有任 意比例晶L型的混晶固體物質作為組合藥物的原料藥、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物 片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含藥量在0.1~50mg的片劑樣品，表2給出片 劑配方比例：
[0096] 表2銀杏內醋K組合藥物片劑的制備配方
[0097]
[0098] 將銀杏內醋Κ的晶L型純品或含有任意比例晶L型的混晶原料藥制備成片劑制劑的 方法是:將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%徑甲基纖維素鋼溶液適量，制成軟料，過 篩制粒，濕粒烘干，過篩整粒，加入硬脂酸儀和滑石粉混合均勻，壓片，即得。
[0099] 組合藥物制劑的制備方法2(膠囊）：
[0100] -種組合藥物膠囊的制備方法，其特征是使用銀杏內醋K的晶L型純品、或含有任 意比例晶L型的混晶固體物質作為組合藥物的原料藥、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物 膠囊的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含藥量在0.1~50mg的膠囊樣品，表3給出膠 囊配方比例：
[0101] 表3銀杏內醋K組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方
[0102]
[0103]將銀杏內醋K的晶L型純品或含有任意比例晶L型的混晶原料藥制備成片劑制劑的 方法是:將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%?甲基纖維素鋼溶液適量，制成濕粒烘 干過篩整粒，加入硬脂酸儀混合均勻，插入膠囊制得;或不使用制粒步驟，而直接將銀杏內 醋K的晶L型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。
[0104]需要說明的問題:本發明設及的銀杏內醋K晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑 量上存在有許多因素影響，例如：用于預防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同； 患病性質與患病嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不 同，給藥途徑、給藥次數、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在 的吸收和血藥濃度不同等，亦造成本發明在使用銀杏內醋K晶型成分的每日合適劑量范圍 為化g/kg-2mg/kg體重，優選為0. l-2mg/kg體重。使用時應根據實際的預防與治療不同情況 需求制定不同的銀杏內醋K的晶L型有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完 成。
[010引參考文獻
[0106] 1.中國專利，公開號CN101824041
[0107] 2.中國專利，公開號CN 102002052 [010引 3.中國專利，公開號CN101747338
[0109] 4.Chuanxun Yuan ,Jian Pan . Determination of the derivative from ginkgolide B.Na1:ural Product Research,2008,15(22).
[0110] 5.中國專利，公開號CN02128965
[0111] 6.樓鳳昌，凌無.銀杏祗內醋分離、純化和結構鑒定.中國天然藥物.2004,2(1).
[0112] 7 .袁傳勵，潘見.高效液相色譜法考察銀杏內醋B與其衍生物的變化規律.色譜 .2008,26(1).8.Wang Y，Sheng LS，Lou FC.Analysis and structure identification of trace constituent in the total ginkgolide by Using LC/DAD/ESI/MS[J].Yao Xue Bao,2001,36(8).
【主權項】
1. 銀杏內醋K晶L型，其特征在于，不含有任何結晶溶劑或結晶水，當使用粉末X射線衍 射分析采用化Ka福射實驗條件時，衍射峰位置2-化eta值n或d值(A)、衍射峰相對強度峰 高值化ei曲t% )或峰面積值(Area% )具有如下表示：2. 根據權利要求1所述的銀杏內醋K晶L型，其特征在于，使用衰減全反射傅立葉紅外光 譜法進行分析時，在3496、3360、2971、2919、2863、1810、1761、1704、1474、1437、1406、1377、 1358、1342、1315、1289、1249、1235、1183、1151、1115、1082、1059、1024、1000、984、964、925、 902、885、832、798、752、726、717、695、656畑1-1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰 的允許偏差為±2cnfi。3. 根據權利要求1所述的銀杏內醋K晶L型，其特征在于，使用差示掃描量熱技術分析 時，表現為在30~290°C溫度范圍內，升溫速率為每分鐘10°C的DSC圖譜中在280°C±5°C處 存在1個吸熱峰。4. 根據權利要求1所述的銀杏內醋K晶L型，其特征在于，使用熱重技術分析時，表現為 在30~200°C溫度范圍內，升溫速率為每分鐘10°C的TG圖譜中不存在失重臺階。5. -種制備如權利要求1-4任一項所述的銀杏內醋K晶L型的方法，其特征在于，使用甲 醇、二氧六環、乙醇、丙酬、乙酸乙醋或四氨巧喃的單一溶劑，或由甲醇、乙醇、水、二氧六環、 丙酬、四氨巧喃及乙酸乙醋中任意兩種或多種經不同配比組合制成的混合溶劑，在20°C~ 60°C溫度下將銀杏內醋K樣品完全溶解并經環境溫度15°C~65°C、環境濕度10%~75%、真 空實驗條件下進行快速去除溶劑實驗;所得固體樣品在80°C~250°C的高溫環境下放置至 少IOmin，制備獲得銀杏內醋K的晶L型。6. -種制備如權利要求1-4任一項所述的銀杏內醋K晶L型的方法，其特征在于，使用甲 醇、二氧六環、乙醇、乙酸乙醋或四氨巧喃作為良溶劑，使用水或正己燒作為反溶劑，在20°C ~60°C溫度下將銀杏內醋K樣品完全溶解并經環境溫度10-40°C、環境濕度10%~75%條件 下進行快速沉淀操作，在環境溫度10-40°C、環境濕度10%~75%條件下靜置2-12h，沉淀過 濾;所得固體樣品在80°C~250°C的高溫環境下放置至少lOmin，制備獲得銀杏內醋K的晶L 型。7. -種制備如權利要求1-4任一項所述的銀杏內醋K晶L型的方法，其特征在于，使用銀 杏內醋K晶K型樣品經80°C~250°C高溫環境，放置至少IOmin后，獲得銀杏內醋K的晶L型。8. -種制備如權利要求1-4任一項所述的銀杏內醋K晶L型的方法，其特征在于，采用物 理力學晶格破壞法獲得銀杏內醋K晶L型。9. 根據權利要求8所述的制備方法，所述的物理力學晶格破壞法優選球磨法，其中球磨 法的球料比為1:10~30 :1，優選為6:1~15 :1;球磨轉速為100~80化/min,優選為300~ 400r/min;研磨時間為2-20h，優選為8~16h。10. -種銀杏內醋K的混合晶型固體物質，其特征在于，含有任意非零比例的權利要求 1-4任一所述的銀杏內醋K晶L型。11. 一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的權利要求1中所述的銀杏內醋K的晶 L型和藥學上可接受的載體，或含有有效劑量的權利要求10中所述的銀杏內醋K的混合晶型 固體物質和藥學上可接受的載體。12. 根據權利要求11的藥物組合物，其特征在于，銀杏內醋K的每日用藥劑量在50yg~ IOOmg范圍內。13. 根據權利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型是片劑、膠囊、丸 劑、針劑、緩釋制劑或控釋制劑。14. 權利要求1-4任一項所述的銀杏內醋K晶L型在制備治療缺血性腦血管疾病中的應 用。15. 權利要求10所述的銀杏內醋K的混合晶型固體物質在制備各種屯、腦血管疾病、糖尿 病、免疫系統疾病及神經系統疾病防治藥物中的應用。16. 權利要求11所述的藥物組合物在制備各種屯、腦血管疾病、糖尿病、免疫系統疾病及 神經系統疾病防治藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了化合物銀杏內酯K的一種晶L型、其制法和其組合物與用途。具體而言，本發明公開了銀杏內酯K在固體狀態下晶L型固體物質狀態形式；晶L型固體物質樣品的制備方法；銀杏內酯K可以是一個有前途的神經保護劑，利用銀杏內酯K作為藥物活性成分在制備各種心腦血管疾病、糖尿病、免疫系統疾病及神經系統疾病防治藥物中的應用。
【IPC分類】A61P3/10, A61P25/00, C07D493/22, A61K31/365, A61P37/02, A61P9/10
【公開號】CN105585576
【申請號】CN201510843853
【發明人】蕭偉, 呂揚, 杜冠華, 王振中, 張譯文, 楊世穎, 張國順
【申請人】江蘇康緣藥業股份有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2015年11月18日