全，過濾除去雜質后，將澄 清溶液放置在70°C下揮發，制備獲得大黃素晶型I。
[0107] 實施例38
[0108] 取1.0g大黃素一水合物樣品置于培養皿中，在60°C鼓風干燥箱中加熱3小時，制備 獲得大黃素晶型I。
[0109] 實施例39
[0110] 取l.Og大黃素一水合物樣品置于培養皿中，在150°C鼓風干燥箱中加熱3小時，制 備獲得大黃素晶型I。
[0111] 實施例40
[0112] 取1.0g大黃素一水合物樣品置于培養皿中，在270°C鼓風干燥箱中加熱3小時，制 備獲得大黃素晶型I。
[0113] 本發明提供的大黃素晶型I，通過X-射線粉末衍射(XRPD)、熱失重分析(TG)、差示 掃描量熱分析(DSC)、紅外（IR)以及拉曼(Raman)等固態方法表征。
[0114] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品進行X-射線粉末衍射分析，其采用德國布 魯克儀器有限公司Bruker D8advance型的衍射儀，采用Cu-Κα射線（>ν=_υ4.?8Λ： )..，電壓為 40千伏，電流為40毫安，掃描速度為12度/分鐘，步徑:0.02度，每步用時0.1秒。其分析結果 見附圖1。
[0115] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品進行熱失重分析，其采用德國耐馳科學儀 器有限公司TG20F3型熱重分析儀，氣氛為氮氣，升溫速率10度/分鐘。其分析結果見附圖2。
[0116] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品進行差示掃描量熱分析，其采用美國鉑金 埃爾默公司的DSC 8500差示量熱儀檢測，氣氛為氮氣，加熱速度為10攝氏度/分鐘。其分析 結果見附圖3。
[0117] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品進行紅外光譜分析，其采用美國尼高力公 司的Nicolet-Magna FT-IR 750紅外光譜分析儀于室溫檢測，檢測范圍為:4000-350(31^1波 數。其分析結果見附圖4。
[0118] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品進行拉曼光譜分析，其采用美國熱電公司 的DXR顯微拉曼光譜儀于室溫檢測，檢測范圍為:3500-50(^^ 1拉曼位移。其分析結果見附圖 5〇
[0119] 對實施例1制得的大黃素晶型I固體樣品與大黃素一水合物MH1進行動態水分吸附 分析，其采用DVS Intrinsic于室溫檢測，檢測范圍為:0-95-0%RH 2個循環。其分析結果見 附圖6。
[0120] 實施例41
[0121] 大黃素晶型I與已知大黃素一水合物MH1的溶出速率比較
[0122] 受試樣品來源:大黃素晶型I由上述方法制備；已知大黃素一水合物購買于薩恩化 學技術(上海)有限公司，純度為98%。
[0123] 試驗方法:將大黃素已知一水合物MH1和晶型I研磨后過100目篩，準確稱量5毫克 粉末溶于15mL溶出介質中，每隔一段時間取0.2毫升溶液，經水相微孔濾膜過濾，用高效液 相監測各個時間點的溶液濃度，最終得到各晶型的粉末溶出速率曲線。
[0124] 溶出條件:儀器:微量溶出儀
[0125] 溶出介質:pH 2.0的0.5%的吐溫80水溶液;攪拌速度:75轉數/分鐘
[0126] 溶出溫度:37攝氏度
[0127] 取樣時間：5，10，15，20，30，40，60，90，120，150，180，240，300分鐘
[0128] 液相條件:儀器:安捷倫1260
[0129] 流動相：乙腈(B) :0.05%甲酸水溶液(D)
[0131] 柱溫:30攝氏度
[0132] 流速:1毫升/分鐘 [0133]實驗結果：
[0134]圖7:大黃素晶型I和一水合物MH1的粉末溶出速率。
[0135] 顯然，新發現的晶型I比已知的一水合物具有更好的溶出速率，超過一水合物的兩 倍以上，晶型I在240min后全部轉化為一水合物。
[0136] 實施例42
[0137] 一種藥物組合物
[0138] 該藥物組合物的配方為:包含大黃素晶型I以及藥學上可接受的賦形劑，所述賦形 劑包括稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡 萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等;潤濕劑可以 是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿 拉伯膠漿、明膠漿、羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸 樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥 丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞 酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧 化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0139] 本發明提供的大黃素晶型I與已報道的大黃素一水合物MH1-樣，在作為輕瀉劑及 抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痙、利尿、抗腫瘤、和作為天然色素中的用途，由于一水合物MH1 防治作用已經公開，大黃素晶型I在上述疾病中的應用同一水合物MH1。
[0140] 以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并不用以限制本發明，凡在本發明的精 神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在衍射角 7·26,9·08,9·98，13·08，14·56，17·7,20·06,20·34,21·34,21·90,22·58,23·64,24·48， 24.88,25.14,25.60,25.96,26.40,27.44,28.28,28.52,29.20,29.58,31.36,34.74， 36.56，37.52度處具有特征峰。2. 如權利要求1所述的大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示掃描量熱分析在 260.64 ± 1°C處有特征熔融峰。3. 如權利要求1所述的大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I的拉曼圖譜至少在1660cm ―1、1578cm-1、1369cm-1、1280cm-1、117 lcm-1、942cm-1、632cm-1、566cm-1 處具有特征峰。4. 如權利要求1所述的大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I的紅外圖譜至少在3387cm _\3080cm_\l665cm_\l622cm_\l578cm _\l563cm_\l478cm_\l444cm_\l417cm _\l369cm_\ 1333cm_\l301cm_\l272cm _\l217cm_\ll67cm_\ll02cm_\l034cm _\907cm_\875cm_\ 760cm-1、724cm- 1、650cm-1、612cm-1 處具有特征峰。5. 如權利要求1所述的大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I的熱失重分析在加熱至 210±5°C開始失重。6. 如權利要求1所述的大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I為單斜晶系，空間群為C 2/。，晶胞參數為：a=27,.783(4)A; b=4.6822(8)A; c=20.212(n)A;a= γ =90。；β = 118.891(8)°;晶胞體積為2302.1(6) A3。7. 如權利要求1-6任一項所述的大黃素晶型I的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 取大黃素一水合物，在60-270°C下加熱干燥3小時，直至完全脫水，即得大黃素晶型I; 或者取所述大黃素一水合物，加入有機溶劑，在4-200°C下攪拌一天，得混懸液或澄清溶液， 將所述混懸液離心，將離心所得的固體和上清液分別在4-200°C下干燥或揮發，即得大黃素 晶型I，將所述澄清溶液在4-200°C下揮發，即得大黃素晶型I。8. 根據權利要求7中所述的大黃素晶型I制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、異戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、 甲苯、甲基異丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環、乙酸異丙酯、石 油醚、水中的一種或兩種以上的混合物。9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權利要求1-6任一項所述的大黃 素晶型I以及藥學上可接受的載體。10. 如權利要求1-6任一項所述的大黃素晶型I在抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痙、利尿、 抗腫瘤、瀉下藥物中的應用。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學及結晶工藝技術領域，尤其涉及大黃素晶型Ι、其制備方法、藥物組合物及應用。本發明運用X-射線粉末衍射分析、熱失重分析、差示掃描量熱分析等手段對大黃素晶型Ι進行了全面表征，發現大黃素晶型Ι具有較顯著提高的溶出速率，結晶度高，吸濕性較小，成規整的晶體形態，因此有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。
【IPC分類】C07C50/34, A61P31/00, A61P29/00, A61P35/00, A61P13/02, A61K31/122, C07C46/10, A61P31/12, A61P11/14, A61P1/12
【公開號】CN105523912
【申請號】CN201610108891
【發明人】朱理平, 梅雪鋒, 李美琪, 王建榮, 張奇
【申請人】諸城市浩天藥業有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2016年2月27日