大黃素晶型ι、其制備方法、藥物組合物及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學及結晶工藝技術領域，尤其涉及大黃素晶型I、其制備方法、 藥物組合物及應用。
【背景技術】
[0002] 多晶型現象是指固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學性質的固體狀態的現象。在藥物研究領域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶現象在藥物開發過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特性。理 論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發現數量 與其投入的研究的時間和資源成正比例。多晶型現象不光受到分子本身的空間結構和官能 基團性能，分子內和分子間的相互作用等內在因素的控制，它還受藥物合成工藝計、結晶和 純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因 素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學穩定性、反應性、機械穩定 性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型 的研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容。
[0004] 大黃素(Emodin)的化學名為：1，3,8-三羥基-6-甲基蒽醌（1，3，8-Trihydroxy-6-methylanthraquinone)，其化學結構式如下：
[0006] 大黃素藥理活性廣泛，其可用作瀉藥，在國外，人們把它作為輕瀉劑。另外，大黃素 有抗菌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病、抗腫瘤、保肝、免疫抑制等作用。近年來的研究發現大黃素 對多種腫瘤細胞具有細胞毒性，其機制可能是抑制腫瘤細胞的擴散和粘黏。大黃素純品可 用于治療腫瘤，主要用于白血病、胃癌等腫瘤，而最常用的則用于抑菌。近代臨床幾乎各科 都用，如治療乙型腦炎與腮腺炎、傷寒、痢疾、尿路感染、淋病、肺炎、蜂窩組織炎、化膿性皮 膚病、中耳炎、脈管炎等，和其他藥物配伍治療急性及亞急性闌尾炎、燒傷、小兒麻痹、濕疹 及若干真菌引起的皮膚感染，另外可治療肝炎、蟯蟲、口腔炎、口唇潰瘍、消化不良、高血壓 和動脈硬化等。大黃素的生理活性決定它不僅可用于醫療，亦可以用于日用化工品中，如有 人把它用于護發和護膚品中，亦有人把它編入天然色素中去。此外，大量的減肥、保健食品 中包含有大黃素。
[0007] 大黃素現僅有一個一水合物MH1的單晶結構報(Zhu J C et al，2006)，其晶胞參 數為：a=9.570(3)A: b=15」42(3)A; c=9.245(3}A;a= γ =90。；β=ι?3·?4〇(6)。；晶 胞體積力】231.9(6)人3。
[0008] 本發明在綜合采用新的結晶成核方式和結晶條件的基礎上，報道一種大黃素的晶 型：晶型I(F〇rm I)。研究發現新得到的晶型粉末溶出速率上明顯快于已知的一水合物ΜΗ1。 新晶型及水合物的結晶度高、吸濕性較小，成規整的晶體形態，因此有利于藥物的工藝處理 和物化性能的改善，提高成藥性能。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的之一在于:提供一種溶出速率高，結晶度高、吸濕性較小，成規整的 晶體形態的大黃素晶型I。
[0010] 為實現上述目的，本發明的技術方案為：
[0011] 大黃素晶型I，其特征在于，所述晶型I以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在衍射角 7·26,9·08,9·98，13·08，14·56，17·7,20·06,20·34,21·34,21·90,22·58,23·64,24·48， 24.88,25.14,25.60,25.96,26.40,27.44,28.28,28.52,29.20,29.58,31.36,34.74， 36.56，37.52度處具有特征峰。
[0012]作為一種改進，所述晶型I的差示掃描量熱分析在260.64±1°C處有特征熔融峰。 [0013] 作為一種改進，所述晶型I的拉曼圖譜至少在1660cm-^ 1578(31^^1369(31^^ 1280cm-1、1171 cm-1、942cm-1、632cm-1、566cm-1 處具有特征峰。
[0014] 作為一種改進，所述晶型I的紅外圖譜至少在3387cm-\3080cm-1、1665cm- 1、 1622cm_\l578cm_\l563cm_\l478cm _\l444cm_\l417cm_\l369cm_\l333cm _\l301cm_\ 1272cm_\l217cm_\ll67cm _\ll02cm_\l034cm_\907cm_\875cm _\760cm_\724cm_\650cm 一\ 6120^1處具有特征峰。
[0015] 作為一種改進，所述晶型I的熱失重分析在加熱至210±5°C開始失重。
[0016] 作為一種改進，所述晶型I為單斜晶系，空間群為C 2/c，晶胞參數為： a=27.783(4)A; b=4.6822(8)A; c=20212(11)Α;α = γ = 90。；β=118.891(8)。；晶胞 體積為2302.1(6) A3。
[0017] 本發明的目的之二在于：提供一種簡單易行，重現性好的大黃素晶型i的制備方 法。
[0018] 所述制備方法包括以下步驟：
[0019] 取大黃素一水合物，在60-270°C下加熱干燥3小時，直至完全脫水，即得大黃素晶 型I;或者取所述大黃素一水合物，加入有機溶劑，在4_200°c下攪拌一天，得混懸液或澄清 溶液，將所述混懸液離心，將離心所得的固體和上清液分別在4_200°C下干燥或揮發，即得 大黃素晶型I，將所述澄清溶液在4-200°C下揮發，即得大黃素晶型I。
[0020] 作為一種改進，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、異戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、 四氫呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基異丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、 二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環、乙酸異丙酯、石油醚、水中的一種或兩種以上的混合物。 [0021 ]本發明的目的之三在于：提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括所述大黃素 晶型I以及藥學上可接受的載體。
[0022] 本發明的目的之四在于:提供所述大黃素晶型I在抗菌、抗炎、抗病毒、止咳、解痙、 利尿、抗腫瘤、瀉下藥物中的應用。
[0023] 由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是：
[0024] 本發明提供的大黃素晶型I，其制備方法操作簡單，結晶過程易于控制，重現性好， 且較大黃素一水合物具有較顯著提高的溶出速率，結晶度高，吸濕性較小，成規整的晶體形 態，因此有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。
【附圖說明】
[0025] 圖1是實施例1提供的大黃素晶型I的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；
[0026]圖2是實施例1提供的大黃素晶型I的熱失重分析(TG)圖；
[0027] 圖3是實施例1提供的大黃素晶型I的差示掃描量熱分析(DSC)圖；
[0028] 圖4是實施例1提供的大黃素晶型I的紅外光譜(IR)圖；
[0029] 圖5是實施例1提供的大黃素晶型I的拉曼光譜(Raman)圖；
[0030] 圖6是大黃素晶型I與一水合物MH1的吸濕性分析(DVS)對照圖；
[0031] 圖7是大黃素晶型I與一水合物MH1的粉末溶出速率曲線圖(pH=2.0)。
【具體實施方式】
[0032]為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對 本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并 不用于限定本發明。
[0033] 實施例1
[0034]取l.Og大黃素一水合物樣品置于培養皿中，在90°C鼓風干燥箱中加熱3小時，制備 獲得大黃素晶型I。
[0035] 實施例2
[0036]取1.0g大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入乙酸乙酯60mL，置于磁力攪拌器上， 于50°C下攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得大黃 素晶型I。
[0037] 實施例3
[0038] 取1.0g大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入甲苯60mL，置于磁力攪拌器上，于50 °C攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得大黃素晶型 1〇
[0039] 實施例4
[0040] 取l.Og大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入正己烷60mL，置于磁力攪拌器上，于 50°C下攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得大黃素 晶型I。
[0041 ] 實施例5
[0042]取l.Og大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入正庚烷60mL，置于磁力攪拌器上，于 50°C攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得大黃素晶 型I。
[0043] 實施例6
[0044] 取1.0g大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入乙醚60mL，置于磁力攪拌器上，于50 °C攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得大黃素晶型 1〇
[0045] 實施例7
[0046]取1.0g大黃素一水合物樣品于玻璃瓶中，加入二氯甲烷60mL，置于磁力攪拌器上， 于4°C攪拌24小時，將混懸液抽濾，固體部分于25°C下真空干燥箱中干燥，制備獲得