酸酯
[0216] 將叔丁基4-((甲磺酰）氧）哌陡-1-羧酸酯（200mg，0. 72mmol) ,7-溴-3-輕 基-4H-批陡并[1，2_a]啼陡-4-酮（ll5mg，0· 48mmo1)和碳酸鉀（l98mg, 1. 43mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺（2mL)中，氮氣保護下120度攪拌反應2小時。將水加入到反應液中，用 乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮后得到粗品。粗 品用硅膠柱色譜法純化得到紅色固體狀標題化合物（170mg，84% )。
[0217] 1H匪R(400MHz，CDC13)ppmδ9. 14-9. 10 (m，1H)，8. 17(s，1H)，7. 65-7. 59 (m，1H)，7 .53-7. 47 (m, 1H), 4. 90-4. 88 (m, 1H), 3. 85 (m, 2H), 3. 71-3. 70 (m, 2H), 1. 95(s,3H), 1. 47(s,9 H).
[0218]c)叔丁基4-((7- (5- (2, 4-二氟苯磺酰胺）-6-甲氧基吡啶-3-基）-4-氧 代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基）氧）哌啶-1-羧酸酯
[0219] 將叔丁基4-((7-溴-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基）氧）哌啶-1-羧 酸酯（130mg，0· 3mmol)，2, 4-二氟-N- (2-甲氧基-5- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二雜氧戊硼 烷-2-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺（130mg，0.3mmol)，碳酸鉀（85mg，0.61umol)和 1，Γ-雙 (二苯基磷）二茂鐵氯化把（22mg，0.03mmol)溶解在二氧六環（2mL)和水（0.4mL)中。反 應液在氮氣保護微波條件下1〇〇度攪拌反應2小時。粗品用硅膠柱色譜法純化得到紅色油 狀標題化合物（80mg，30% )。
[0220] d) 2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-氧代-3-(哌啶-4-氧基）-4H_ 吡啶并[1，2-a] 嘧啶-7-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺鹽酸鹽
[0221] 將叔丁基4-((7-(5_(2, 4-二氟苯磺酰胺）-6_甲氧基吡啶-3-基）-4_氧 代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基）氧）哌啶-1-羧酸酯（28mg，0· 043mmol)溶解在乙酸 乙酯（2mL)中，加入鹽酸/乙酸乙酯（15mL)。反應液室溫下度攪拌反應1小時。將反應液 過濾，固體旋干后得到棕色固體狀標題產物（7. 4mg，29% )。
[0222]1HNMR(400MHz，CD30D)ppmδ9. 24(s，1H)，8. 47-8. 46 (m，2H)，8. 37(s，1H)，8. 13(s， 1Η)，7· 97-7. 86 (m，2Η)，7· 26-7. 21 (m，1Η)，7· 12-7. 08 (m，1Η)，4· 85-4. 84 (m，1Η)，3· 86(s，1Η ),3. 55-3. 50 (m, 2H), 3. 31-3. 25 (m, 2H), 2. 19(s,4H).
[0223]參照實施例41的制備方法還合成了以下3個化合物：
[0226]流程 6:
[0228] 反應條件：a) 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶，R醇，氫氧化鉀，碳酸鉀，2- (2-甲氧基乙氧 基）-N，N-二[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]乙胺，甲苯；b)4, 4, 5, 5-四甲基-2-(4, 4, 5, 5-四 甲基-1，3, 2-二氧雜硼燒-2-基）-1，3, 2-二氧雜硼燒，1，Γ-雙（二苯基憐）二茂鐵氯化 鈀，醋酸鉀，二氧六環，加熱；c)Pd/C，甲醇；d)7-溴-3-氯-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮， 1，Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀，碳酸鉀，二氧六環，水，加熱；e) 2, 4-二氟苯磺酰氯，批 啶；f)鹽酸/二氧六環，二氧六環。
[0229] 實施例45
[0230] N-[5_(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-7-基）-2-(3-(甲基氨基）丙氧 基）批陡_3_基]-2, 4-二氟-苯磺酰胺
[0232] a) (3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯
[0233] 向加有氫氧化鉀（723mg，12. 89mmol)和碳酸鉀（1. 78g，12. 89mmol)的甲苯（30mL) 混合液中加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（1. 8g，7. 58mmol)，（3-羥基丙基）（甲基）氨基 甲酸叔丁酯（1. 72g, 9.lmmol)和2- (2-甲氧基乙氧基）-N,N-二[2- (2-甲氧基乙氧基）乙 基]乙胺（245mg, 0. 758mmol)。混合液在氮氣保護下于15度攪拌18小時。反應完后，反 應液過濾，濾液濃縮后經硅膠色譜柱純化（PE:EA= 20:1-4:1)得到黃色油狀目標化合物 (1. 5g，50% ) 〇
[0234] 1HNMR(400MHz,CDC13)ppmδ8. 40 (d,J= 2.0Hz, 1Η) , 8. 36 (d,J= 2. 2Hz, 1H), 4. 47 (t,J= 6. 1Hz, 2H), 3. 40 (t,J= 6. 8Hz, 2H), 2. 87 (s, 3H), 2. 03 (s, 2H), 1. 41 (s, 9H)
[0235] b)甲基（3- ((3-硝基-5- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）吡 啶-2-基）氧）丙基）氨基甲酸叔丁酯
[0236] 在氮氣保護下，向加有（3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基 甲酸叔丁酯（1.5 8,3.84111111〇1)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼 烷-2-基）-1，3,2_ 二氧雜硼烷（1. 17g，4.61mmol)和醋酸鉀（1. 13g，11.53mm〇l)的二氧六 環（30mL)混合液中加入1，Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化把（97mg, 0·llmmol)。此混合液 在氮氣保護下于80度攪拌18小時。反應經檢測完成后，反應液過濾，濾液濃縮后經硅膠色 譜法純化得到黃色油狀粗產品（0. 9g，53% )。
[0237] 1HNMR(400MHz,CDC13)ppm8. 65 (d,J= 1. 5Hz, 1H) , 8. 55 (d,J= 1. 5Hz, 1H), 4. 52(t,J= 5. 7Hz, 2H), 3. 41 (t,J= 6. 8Hz, 2H), 2. 87 (s, 3H), 2. 04 (br. s. ,2H), 1.41(s, 9H), 1.33(s, 12H).
[0238] c) (3- ((3-氨基-5- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）吡啶-2-基） 氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯
[0239] 向溶有甲基（3-((3-硝基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基）吡 陡-2-基）氧）丙基）氨基甲酸叔丁酯（900mg，2.06mmol)的甲醇（10mL)溶液中加入Pd/ C(90.00mg)。混合液在氫氣氛圍下于15度攪拌4小時。反應經檢測完成后，反應液過濾， 濾液濃縮后得到黃色油狀粗產品（870mg，95% )。
[0240] 1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm5 7. 93(s, 1H), 7. 21(s, 1H), 4. 41(t, J= 6. 0Hz, 2H), 3. 39 (br.s. , 2H), 2. 85 (br.s. , 3H), 2. 00 (br.s. , 2H), 1. 41 (br. s. ,9H), 1. 31 (s, 12H).
[0241] d) (3-((3-氨基-5-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基）吡啶-2-基） 氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯
[0242] 在氮氣保護下，于室溫向加有7-溴-3-氯-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 (503mg，1. 94mmol)，（3- ((3-氨基-5- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼烷-2-基） 批陡-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（790mg, 1. 94mmol)和碳酸鈉 (1M, 4. 85mL, 4. 85mmol)的二氧六環（10mL)混合液中加入1,Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵氯 化鈀（17mg, 0. 019mmol)。此混合液在氮氣保護下于80度攪拌18小時。反應經檢測完成 后，反應液過濾，濾液經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘余物經硅膠色譜柱純化后得到黃色 固體狀目標化合物（600mg，67 % )。
[0243] 1HNMR(400MHz，CDC13)δ9. 18(d，J= 1. 7Hz，1H)，8. 48(s，1H)，7. 97(dd，J= 2 .1, 9. 2Hz, 1H), 7. 84-7. 66 (m, 2H), 7. 13 (d,J= 1. 7Hz, 1H), 4. 45 (br.s. , 2H), 3. 43 (br. s. , 2H), 2. 88 (br.s. , 3H), 2. 05 (t,J= 6. 5Hz, 2H), 1. 43 (s, 9H).
[0244]e) (3-((5-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基）-3-(2, 4-二氟苯磺 酰胺）吡啶-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯
[0245]向加有（3-((3-氨基-5- (3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基）吡 陡-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（600mg, 1. 3mmol)的批陡（5mL)混合液中 加入2, 4-二氟苯磺酰氯（333mg，1. 57mmol)。混合液在15度下反應18小時。反應完成后， 反應液濃縮。殘余物溶于二氯甲烷并用水、鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥后濃縮。所 得物經硅膠色譜法純化得到黃色固體狀目標化合物（404mg，48% )。
[0246] f)N_ [5-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基）-2-(3-(甲基氨基）丙 氧基）批陡-3-基]-2, 4-二氟-苯磺酰胺
[0247] 向（3-((5-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基）-3_ (2, 4-二氟苯磺 酰胺）吡啶-2-基）氧）丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（450mg，0.43mmol)的二氧六環 (30mL)溶液中加入鹽酸/二氧六環溶液（4mL).混合液在15度下攪拌3小時。反應完成 后，反應液濃縮。向濃縮殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液。沉淀物濾出抽干，并用二氯甲烷洗 滌得到淺黃色固體狀目標產品（175. 56mg，75. 9% )。
[0248] 1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ8. 81(d，J= 1. 5Hz，1H)，8. 56(s，1H)，8. 13(dd，J= 2. 0, 9. 3Hz，1H)，8. 02-7. 89 (m，1H)，7. 85-7. 73 (m，2H)，7. 47 (d，J= 2. 2Hz，1H)，7. 33-7. 21 ( m, 1H), 7. 19-7. 09 (m, 1H), 4. 29 (t,J= 5. 4Hz, 2H), 3. 20-3. 08 (m, 2H), 2. 72 (s, 3H), 2. 08 (m, 2H).
[0249] 參照實施例45的制備方法還合成了以下5個化合物：
[0250]
[0254] 反應條件：a)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，乙醇，加熱；b)三溴氧磷，加熱；c) DIBAL-H，四氫呋喃，-5-0度；d)二氧化錳，二氧六環，加熱；e)嗎啡啉，醋酸硼氫化鈉，醋 酸，甲醇，加熱；f)N-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二雜氧戊硼烷-2-基）吡 陡_3_基]-2, 4-二甲基_5_橫醜胺，1，1雙（二苯基勝）二茂鐵氯化把，碳酸鉀，二氧六 環，水，加熱。
[0255] 實施例51
[0256]N-(2-甲氧基-5-(3-(嗎啡啉甲基）-4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-基） 吡啶-3-基）_2, 4-二甲基噻唑-5-磺酰胺
[0257]
[0258]a)2-(((5_溴吡啶-2-基）氨基）亞甲基）丙二酸二乙酯
[0259] 將2-胺基-5-溴吡啶（1.72g，9. 94mmol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 (4.51g，20.87mmol)置于圓底燒瓶中，130度攪拌反應2小時。TLC顯示反應完全，將 混合物冷卻至25度，過濾，濾餅用石油醚（20mL*3)淋洗后得到白色固體狀標題化合物 (3. 14g, 92% )〇
[0260]NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ11.l〇(d,J= 12. 47Hz, 1H) , 9. 06 (d,J= 12. 72Hz, 1H), 8. 38 (d,J= 2. 20Hz, 1H), 7. 74 (dd,J= 8. 56, 2. 45Hz, 1H), 6. 76 (d,J= 8. 56H z, 1H), 4. 21-4. 34 (m, 4H), 1. 35 (dt,J= 16. 02, 7. 15Hz, 6H).
[0261]b) 7-溴-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0262] 將2-(((5-溴吡啶-2-基）氨基）亞甲基）丙二酸二乙酯（21. 76g，63. 41mmol) 和三溴氧磷（54. 54g，190. 23mmol)置于圓底燒瓶中，80度攪拌反應4小時。TLC顯示反應 完全，將混合物冷卻至25度，緩慢加入到冰水中。向混合物中加入碳酸鈉水溶液，調節pH 至8左右。用二氯甲烷（300mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水（200mL*2)洗，無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮后得到白色固體狀標題化合物（18. 8g，99. 8% )。
[0263]4 匪R(400MHz，CDC13)ppmδ9. 36 (d，J= 1. 98Hz，1H)，9. 03 (s，1H)，7. 97 (dd，J =9. 26, 1.98Hz，1H) ,7.67 (d，J= 9.26Hz，1H) ,4.42 (q，J= 7.06Hz，2H)，1.41 (t，J= 7. 06Hz, 3H).
[0264]c) 7-溴-3-(羥甲基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0265]將 7-溴-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯（5. 00g，16. 83mmol) 溶解在四氫呋喃（150mL)置于三頸圓底燒瓶中，在-5度下向上述混合物中滴加 DIBAL-H(50.49mmol)的甲苯（50mL)溶液。將反應液0度下攪拌2小時。TLC顯示反應完 全，向反應液中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯（200mL*3)萃取，用飽和食鹽水 (200mL*2)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品。粗品用硅膠柱色譜法純化得到磚紅色 固體狀標題化合物（1.lg，25. 6% )。
[0266]4NMR(400MHz，CDC13)ppmδ9. 15 (d，J= 1. 96Hz，1H)，8. 39 (s，1H)，7. 98 (dd，J= 9. 54, 2. 20Hz, 1H), 7. 59 (d,J= 9. 29Hz, 1H), 4. 64 (s, 2H).
[0267]d) 7-溴-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛
[0268] 將7-溴-3-(羥甲基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（0· 7g，2. 74mmol)溶解于 二氧六環（15mL)置于50mL圓底燒瓶中，加入二氧化錳（2. 39g，27. 44mmol)。80度攪拌反 應3小時。TLC顯示反應完全，將反應液冷卻至室溫。反應液用二氯甲烷（50mL)稀釋，過 濾。將濾液濃縮得到黃色固體狀標題化合物（〇. 6g，86. 5% )。
[0269]NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ10. 38(s, 1Η), 9. 39(d,J= 2. 21Hz, 1H), 8. 90 (s, 1H), 8. 06 (dd,J= 9. 26, 2. 21Hz, 1H), 7. 73 (d,J= 9. 26Hz, 1H).
[0270]e) 7-溴-3-(嗎啡啉甲基）-4H_吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0271]將 7-溴-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛（88.OOmg, 347. 75umol) 溶于甲醇（4mL)置于10mL母指瓶中，加入嗎啡啉（45.44mg，521.63umol)和 Ac0H(41.77mg，695.51um〇l)。50度攪拌2小時。向上述反應液中加入醋酸硼氫化鈉 (294. 81mg，1. 39mmol)，在50度下繼續攪拌12小時。TLC顯示反應完全，將反應液冷卻至室 溫。用硅膠柱色譜法純化得到黃色固體狀標題化合物（45mg，40%)。
[0272]4MMR(400MHz，CDC13)ppmδ9. 13 (d，J= 1. 71Hz，1H)，8. 38 (s，1H)，7. 70 (dd，J =9. 41, 2. 08Hz, 1H), 7. 49 (d,J= 9. 29Hz, 1H), 3. 68-3. 73 (m, 4H), 3. 62 (s, 2H), 2. 57 (br. s. , 4H).
[0273] ^(2-甲氧基-5-(3-(嗎啡啉甲基）-4-氧代_4!1-吡啶并[1，2- &]嘧啶-7-基） 吡啶-3-基）-2, 4-二甲基噻唑-5-磺酰胺
[0274] 將7-溴-3-(嗎啡啉甲基）-4H_吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮 (60.OOmg，185. 09umol)溶解在二氧六環（3mL)和水（0· 5mL)中，在氮氣保護下加入 N-[2-甲氧基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二雜氧戊硼烷-2-基）吡啶-3-基]-2, 4-二 甲基噻唑-5-磺酰胺（86. 60mg, 203. 60umol)，碳酸鉀（51. 16mg, 370. 18umol)和 1，Γ-雙 (二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（13. 54mg，18. 51umol)。80度攪拌反應2小時。液相質譜顯示 反應完全。將反應液過濾濃縮后得到粗品。粗品用制備高效液相色譜法純化得到黃色固體 狀標題產物（50.OOmg，50% )。
[0275]NMR(400MHz,CDCl3)ppm59.23(s,lH),8.42(s,lH),8.20(d, J= 1. 76Hz, 1H) , 8. 06 (s, 1H), 7. 90 (dd,J= 9. 04, 1. 76Hz, 1H), 7. 77 (d,J= 9. 04Hz, 1H), 4. 00 (s, 3H), 3. 76 (t,J= 4. 41Hz, 4H), 3. 65 (s, 2H), 2. 66 (s, 3H), 2. 59 (s, 7H).
[0276] 參照實施例51的制備方法還合成了以下1個化合物：
[0279]流程 8:
[0281] 條件：a)丙二酰氯，二氯甲燒，室溫；b)三氯氧磷，回流；c)N-(2_羥丙基）嗎啡啉， 鈉氫，四氫呋喃，〇度到室溫；d)R硼脂（硼酸），1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵氯化鈀，碳酸 鉀，二氧六環，水，加熱。
[0282] 實施例53
[0283] 2-氯-4-氟-Ν- (2-甲氧基-5- (2- (2-嗎啡啉乙氧基）-4-氧代-4Η-吡啶并
[1，2-a]嘧啶-7-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺
[0285] a) 7-溴-2-羥基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0286] 將2-氨基-5-溴批陡（1. 0g, 5. 7mmol)溶于二氯甲燒（10mL)置于50mL圓底燒瓶 中，〇度下滴加丙二酰氯（977mg，6. 9mmol)。滴加完后將反應液升至15度，反應在15度攪 拌反應48小時。LCMS顯示反應完全。將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷（20mL)淋洗后得到 黃色固體狀標題化合物（1. 4g，100% )。
[0287] b) 7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0288] 將7-溴-2-羥基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（900mg，3. 73mmol)溶于三氯 氧磷（8mL)置于50mL圓底燒瓶中，110度攪拌反應18小時。LCMS顯示反應完全。將反應 液冷卻至室溫，緩慢倒入常溫水（50mL)中淬滅，用乙酸乙酯（20mL*3)萃取,有機相用無水 硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮后得到粗品。粗品用硅膠柱色譜法純化得到黃色固體狀標題 化合物（300mg，31% )。
[0289]1H匪R(400MHz，DMS0-d6)ppmδ8. 99 (d，1H)，8. 21 (dd，1H)，7. 65 (d，1H)，6. 56(s，1 H).
[0290]c) 7-溴-2- (2-嗎啡啉乙氧基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
[0291] 將N-(2_輕丙基）嗎啡啉（404mg, 3. 08mmol)溶于四氫呋喃（5mL)置于50mL圓 底燒瓶中，0度下加入鈉氫（308mg，7. 71mmol，60 %純度），0度下攪拌反應30分鐘，滴加 7-溴-2- (2-嗎啡啉乙氧基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（200mg，770umol)。將反應液 升至15度，攪拌反應3小時。TLC顯示反應完全。將反應液緩慢倒入冰水（50mL)中淬滅， 用乙酸乙酯（20mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮后得到粗品。粗品 用制備薄層層析法純化得到標題化合物（40mg，14% )。
[0292]d) 2-氯-4-氟-N- (2-甲氧基-5- (2- (2-嗎啡啉乙氧基）-4-氧代-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-7-基）吡啶-3-基）苯磺酰胺
[0293]將 7-溴-2- (2-嗎啡啉乙氧基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（70mg，197umol) 溶解在二氧六環（5mL)和水（lmL)中，加入2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4, 4, 5, 5-四 甲基-1，3, 2-二雜氧戊硼烷-2-基）吡啶-3-基苯磺酰胺（87