作為PI3K抑制劑的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類作為PI3K抑制劑的吡啶并[l，2-a]嘧啶酮類似物，具體地，本發 明涉及式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
【背景技術】
[0002] PI3K通路是人體癌細胞中最常發生變異的地方，可導致細胞的增殖，活化，放大信 號。
[0003]PI3K激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)屬于脂質激酶家族，能夠磷酸化磷脂 酰肌醇的肌醇環3' -0H端。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3_kinase，PI3 K)為一種由調節亞單位p85或plOl和催化亞單位pllO組成的脂激酶，通過催化磷脂酰 肌醇 4, 5_ 二憐酸（phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate,PIP2)憐酸化為憐脂醜肌醇 3, 4, 5-三憐酸（phosphatidylinositol3, 4, 5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等 從而對細胞的增殖、生存和代謝等起關鍵作用。因此抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影響 PI3K通路，從而抑制癌細胞的增殖與活化。
[0004]腫瘤抑制基因PTEN(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2,從而實現PI3K/Akt信號通路的負性調節，抑制細胞增殖 和促進細胞凋亡。PI3K基因突變和擴增在癌癥中頻繁發生以及PTEN在癌癥中缺失等都提 示PI3K與腫瘤發生的密切關系。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0008] 可將結構單元
替換為
[0009] E選自任選被R3取代的Ci6烷基、C3i。環烴基或雜環烴基；
[0010] L和Q中，一個選自-C (Rdl) (Rd2) -、-C ( =0)N (Rd3) -、-N (Rd4) -、-C ( = NRd5) -、-S (= 〇)2N (Rae) _>_S ( = 0) N (Rd7) ->-〇->-S->~C ( = 0)〇->~C ( = 0) ->-C ( = S) ->-S ( = 0) ->-S (= 0)2-或-N (Rds) C( = 0) N (Rd9)-，另一個選自單鍵或-c(Rdl) (Rd2)-;
[0011] A、T分別獨立地選自N或C(Rt);
[0012] X、Y、Z中的0或1個選自N，其余選自C(Rt);
[0013] B選自 _C(Rdl) (Rd2)_、_C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C( =NRd5)_、_S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0014] 雜原子或雜原子團分別獨立地選自-C( = 0)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-c(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、-C( = 0)0-、-C( = 0)-、-C(= S)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-和 / 或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0015] 1?分別獨立地選自0、1、2或3 ;
[0016] R13 中的一個選自
其余選自H、F、Cl、Br、I、CN、0H、SH、 NH2、CH0、C00H，或選自任選被取代的Cii。烷基或雜烷基、c3i。環烴基或雜環烴基、被c31(] 環煙基或雜環煙基取代的Cii。烷基或雜烷基；
[0017] Di選自單鍵、-c(Rdl) (Rd2)-、-C( = 0)N(Rd3) -、-N(Rd4)-、-c( =NRd5)-、-S(= 〇)2N(Rae)_>_S( = 0)N(Rd7) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->~C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Rds)C( = 0)N(Rd9)-;
[0018] D2 選自-C(Rdl) (Rd2)_;
[0019] D3 選自-N(Rd4)-、-C( = 0)N(Rd4)-、-N(Rd4)C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0) 0-、-N(Rd4) 0C( = 0)-、-N(Rd4)C( = 0)N(Rd4)-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0) N(Rd7)-；
[0020] R4選自H，或選自任選被RM取代的Cii。烷基或雜烷基、C3i。環烴基或雜環烴基、被 1。環煙基或雜環煙基取代的Gi。烷基或雜烷基；
[0021] η選自1、2、3、4、5或6;
[0022] 任選地，任意兩個&之間、同一個D2中的Rdl與Rd2之間、兩個D2之間、R4與一個D2 之間或者R4與D3之間共同連接到同一碳原子或雜原子上形成一個或兩個3、4、5或6元碳 環或雜環；
[0023] 艮、1^、心2分別獨立地選自！1、卩、(：1、8『、1、〇隊0!1、5!1、順2、010、0)0!1、(：（ = 0)順2、 s( =o)nh2、s( = 0)2ΝΗ2，或選自任選被RM取代的Ci1(]烷基或雜烷基、c31(]環烴基或雜環 煙基、被C3i。環煙基或雜環煙基取代的Cii。烷基或雜烷基；
[0024] R01 選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、R02 ;
[0025] R〇2選自Gi。烷基、Qi。燒氨1基、N,N_-(Qi。烷基）氣基、Qi。烷氧基、Qi。燒醜 基、Qi。燒氧撰基、Qi。烷基橫醜基、Qi。烷基亞橫醜基、C3i。環烷基、C3i。環燒氣基、C3i。雜 環烷氨基、c3i。環烷氧基、c3i。環烷基酰基、c3i。環烷氧羰基、c3i。環烷基磺酰基、c3i。環烷 基亞磺酰基、5-6元不飽和雜環基、6-12元芳基或雜芳基；
[0026] 雜原子或雜原子團分別獨立地選自_C(=0)N(Rd3)-、-N(Rd4)_、_C(= NRd5)-、-S( = 0)2N(Rd6)-、-S( = 0)N(Rd7)-、-0-、-S-、= 0、=S、-C( = 0)0-、-C(= 0)-、-C(=S)-、-S(=0)-、-S(=0)2-和 / 或-N(Rds)C(=0)N(Rd9)-;
[0027] Rd3_d9 分別獨立地選自H、OH、NH2、R02 ;
[0028] 任選地被RM1取代；
[0029] R〇〇i選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3) 2、NH(CH3)、NH2、CHO、C00H、三氟甲基、氨甲基、 羥甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亞磺酰基；
[0030] RQ1、RQQ1、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3。
[0031] 本發明的一個方案中，上述E選自被R3取代的Q6烷基或C3 6環烷基， R3的數目選自〇、1、2或3,或者E選自
[0032] 其中，
[0033] G^5中的0、1、2或3個選自N，其余選自C(R3);
[0034] G6 選自-C(R3) (R3)-、-C( = 0)N(R3a)-、-N(R3a)-、-C( =NRJ-、-S(= 0)2N(R3a)->~S( = 0)N(R3a) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(R3a)C( = 0)N(R3a)-;
[0035]G7~9中的0、1或2個選自N，其余選自C(R3);
[0036]G1Q~16中的0、1、2、3或4個選自N，其余選自C(R3);
[0037]G17 選自N或者C(R3);
[0038]G1S~22 中的 0、1、2 或 3 個選自 _C( = 0)N(R3a)-、-N(R3a)-、_C( =NRJ-、_S(= 0)2N(R3a)->~S( = 0)N(R3a) ->-〇->-S->~C( = 0) 〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0) 2-或-N(R3a)C( = 0)N(R3a)-，其余選自-c(R3) (R3)-;
[0039]R3a選自Qi。烷基、Qi。烷基酰基、Qi。烷氧羰基、Qi。烷基磺酰基、Qi。烷基亞磺 酰基、C3i。環烷基、C3i。環烷基酰基、C3i。環烷氧羰基、C3i。環烷基磺酰基、C3i。環烷基亞磺 酰基、5-6元不飽和雜環基、6-10元芳基或雜芳基；
[0040] 其余變量如權利要求1所定義。
[0041] 本發明的一個方案中，上述E選自任選被R3取代的甲基、乙基、丙基、
[0042] 本發明的一個方案中，上述E選自
[0043] 本發明的一個方案中，上述L和Q中，一個選自_S( = 0) 2NH-、-S(= 0) 2_、-NH-、-NHC( = 0)NH-，另一個選自單鍵、-CH2-〇
[0044] 本發明的一個方案中，上述X、Y、Z中的0或1個選自N，其余選自CH、C(CH3)、 c(cf3)、cci、cf。
[0045] 本發明的一個方案中，上述A、T分別獨立地選自N、CH、C(CH3)、C(CF3)、CC1、CF;或 者，B選自NH、N(CH3)或N(CF3)。
[0046] 本發明的一個方案中，上述任意兩個&之間、同一個D2中的Rdl與Rd2之間、兩個D2 之間、R4與一個D2之間或者R4與D3之間所成的環選自：
[0047]
[0048] 本發明的一個方案中，上述& 3中的一個選自
其余選自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、0Ra、N(Rb) (R。)、任選被Rd 取代的Q3 烷基或環丙 基；
[0049]Di選自單鍵、_C(Re) (Re)_、_C( = 0)N(Ra)-、-N(Ra)_、_C( =NRa)-、_S(= 0)2N(Ra)->~S( = 0)N(Ra)->-〇->-S->~C( = 0)〇->-C( = 0)->-C( =S)->-S( = 0)->-S(= 0)2-或-N(Ra)C( = 0)N(Ra)_ ;
[0050]D2 選自-C(Ra) (Ra)_;
[0051]n選自 1、2、3、4、5 或 6;
[0052]Ra、Rb、Rc分別獨立地選自H、任選Rd取代的Q6烷基或C3 6環烷基；
[0053]Re選自H、任選Rd取代的Q6烷基或烷氧基、任選Rd取代的C3 6環烷基或環烷氧 基；
[0054]Rd 選自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、C00H、CH3、CF3、CH30、CH3CH20,Rd 的數目選自 0、1、 2或3;
[0055] 任選地，任意兩個&之間、同一個D2中的Ra與Ra之間、兩個D2之間、或Ra與一個 D2之間共同連接到同一碳原子或氧原子上形成一個或兩個3、4、5或6元碳環或氧雜環，其 中氧原子的數目為1或2。
[0056] 本發明的一個方案中，上述任意兩個&之間、同一個D2中的Ra與Ra之間、兩個D2之 間、或Ra與一個D2之間所成的環選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、1，3-二
氧五環基。
[0057] 本發明的一個方案中，上述R13中的一個選自
其余選自H、F、Cl、Br、 I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵 代丙基、氨1甲基、氨1乙基、氨1丙基、環丙基。
[0058] 本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
[0065] 相關定義：
[0066] 除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語 或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的 含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
[0067] C! 10 選自C!、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和C10 ;C3 10 選自C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 和 C10〇
[0068] Qi。烷基或雜烷基、C3i。環基或雜環烴基、被C3i。環烴基或雜環烴基取代的Qi。烷 基或雜烷基包括但不限于：
[0069]Gi。烷基、Gi。燒氨1基、N,N- -(Qi。烷基）氣基、Gi。烷氧基、Gi。燒醜基、G10 燒氧撰基、Gi。烷基橫醜基、Gi。烷基亞橫醜基、C3i。環烷基、C3i。環燒氣基、C3i。雜環燒氨1 基、C3i。環烷氧基、C3i。環烷基醜基、C3i。環烷基氧撰基、C3i。環烷基橫醜基、C3i。環烷基亞 磺酰基；
[0070] 甲基、乙基、正丙基、異丙基、_CH2C(CH3) (CH3) (0H)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、 環丙酰基、芐氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亞 磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、 一乙基氣基撰基；
[0071] N(CH3) 2,NH(CH3)，-CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(= o)2ch3, -ch2ch2cn,
-CH2CH(0H) (CH3)2, -ch2ch(f) (ch3)2, -ch2ch2f, -ch2cf3, -ch2ch2cf3,-c h2ch2nh2, -ch2ch2oh, -ch2ch2och3, -ch2ch2ch2och3, -ch2ch2n(ch3) 2,-s(=
[0072] 苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五環 基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1，2, 3-唑基、1，2, 3-三唑基、 1，2, 4-三唑基、1，3, 4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六環基、嗎啉基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3, 5-三噻烷基、1，3, 5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
[0073] 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、鹵 代甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、環丙基；和
[0074] 這里所采用的術語"藥學上可接受的"，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑 型而言，它們在可靠的醫學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有 過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥，與合理的利益/風險比相稱。
[0075] 術語"藥學上可接受的鹽"是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代 基的化合物與相對無毒的酸或堿制備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可 以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方 式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。 當本發明的化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中 用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加 成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、 磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包 括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥拍酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃 酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸 (如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖酸酸等有機酸的鹽（參見Bergeetal.，"Pharmaceutical Salts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本發明的某些特定的化合 物含有堿性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一堿或酸加成鹽。
[0076]優選地，以常規方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質，例如在極性 溶劑中的溶解度不同。
[0077]本文所用的"藥學上可接受的鹽"屬于本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成 鹽或與堿成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于：堿基 比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的堿金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包 括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常 規的無毒性的鹽包括但不限于那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選 自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸 檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲 烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞 乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
[0078] 本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方 法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游 離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來制備。一般地，優選醚、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
[0079] 除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的 前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以 在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
[0080] 本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的范圍之內。本發明的 某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
[0081] 本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非 對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的范圍之內。
[0082] 本文中消旋體、ambiscalemicandscalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自 Maehr，J.Chem.Ed. 1985,62:114-120。1985 年，62 :114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛 線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中 心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發 明的范圍之內。
[0083] 本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類 化合物，包括順式和反式異構體、（-)_和（+)_對對映體、（R)_和（S)_對映體、非對映異構 體、（D)_異構體、（L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映 體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發明的范圍之內。烷基等取代基中可存在另外 的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的范圍之內。
[0084] 可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的（R)_和 (S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對 稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助 基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有堿性官能團（如氨基）或酸性 官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域 所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對 映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定 相，并任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
[0085]本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H)，碘-125 (125I)或C_14(14C)。 本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的范圍之內。 [0086] 術語"藥學上可接受的載體"是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物 質的生物活性并且對宿主或者患者無毒副作用的任何制劑或載體介質代表性的載體包括 水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促 進劑等。它們的制劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關于載體的其他信 息，可以參考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy, 21stEd.，Lippincott,Wi 11iams&Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式并入本文。
[0087] 術語"賦形劑"通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
[0088] 針對藥物或藥理學活性劑而言，術語"有效量"或"治療有效量"是指無毒的但能 達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對于本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物 質的"有效量"是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。 有效量