實施例7 陽09引Img多西他賽和由實施例2制得的mPEG2(KX)-PLAiDDD-Lys(Fmoc) 99mg于45°C下溶解 于20mL乙醇，旋轉蒸發去除乙醇后加入2mL超純水溶解藥膜，加入lOmg甘露醇后所得溶液 經過0. 22um濾膜過濾后凍干得到多西他賽膠束凍干粉，載藥量1 %。 陽〇9引 實施例8
[0094]lOmg卡己他賽和由實施例3制得的mPEGzooo-PLAi日〇〇-Lys(Fmoc)90mg于45°C下溶 解于5mL乙醇，旋轉蒸發去除乙醇后加入lOmL超純水溶解藥膜，所得溶液經過0. 22um濾膜 過濾后加入lOmg薦糖后凍干得到多西他賽膠束凍干粉，載藥量10%。 陽0巧]實施例9
[0096] lOmg紫杉醇和由實施例 4 制得的mPEG2〇(x)-PLAis〇〇-Lys(Fmoc) 50mg于 45°C下溶解 于5mL乙醇，旋轉蒸發去除乙醇后加入5mL超純水溶解藥膜，所得溶液經過0. 22um濾膜過 濾后加入lOOmg葡萄糖后凍干得到多西他賽膠束凍干粉，載藥量16. 7%。
[0097] 實施例10 陽〇9引分別制備m陽Gzoot-PLA。。。/多西他賽膠束溶液和mPEGzooo-PLAuw-LyS(Fmoc) /多 西他賽膠束溶液（藥物濃度為2mg/mL)，分別在兩種膠束溶液中加入胎牛血清（FB巧并調 節血清濃度至50%，采用動態光散射測定不同時間膠束的粒徑變化，見圖3,由圖可見，兩 種多西他賽膠束的初始粒徑均在27皿左右，然后mPEG2Dw-PLAi3<"-Lys(Fmoc) /多西他賽膠 束在50%的血液溶液中1化后粒徑依然沒有明顯變化；然而mPEG2we-PLAi3。。/多西他賽膠 束在50%的血清溶液中測得的膠束粒徑分布明顯變寬，說明膠束發生了聚集。由此可見， mPEG2Dw-PLAi3<M-Lys(Fmoc) /多西他賽膠束具有很高的穩定性。
[0099] 本發明中所述超純水為注射用水，為本領域技術人員公知。
[0100] 本發明不局限于上述實施方式，任何人在本發明的啟示下得出的其他任何與本發 明相同或相近似的產品，均不排除在本發明的保護范圍之外。
【主權項】
1. 一種兩親性嵌段聚合物，其特征在于，所述兩親性嵌段聚合物包括親水性鏈段和疏 水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二 醇，疏水性鏈段為分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性鏈6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰 基氨基己酸進行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。2. 根據權利要求1所述聚合物，其特征在于，親水鏈為分子量300-4000的甲氧基聚乙 二醇，疏水鏈為分子量300-5000的聚丙交酯。3. 根據權利要求1所述聚合物，其特征在于，親水鏈為分子量600-3000的甲氧基聚乙 二醇，疏水鏈為分子量400-4000的聚丙交酯。4. 根據權利要求1所述聚合物，其特征在于，親水鏈為分子量為1000-3000的甲氧基聚 乙二醇，疏水鏈為分子量500-3000的聚丙交酯。5. 根據權利要求1所述聚合物，其特征在于，親水鏈為分子量為1500-3000的甲氧基聚 乙二醇，疏水鏈為分子量1000-2000的聚丙交酯。6. 根據權利要求1所述聚合物，其特征在于，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯 的重量比例是0.5-10 : 1。7. -種含有權利要求1所述聚合物的載藥系統，其特征在于，該載藥系統包括聚合物 和抗腫瘤藥物，該聚合物的載藥量為0. 5% -20%。8. 根據權利要求7所述的載藥系統，其特征在于，該載藥系統還包括藥學上可接受的 藥學輔料；該載藥系統由抗腫瘤藥物、聚合物和藥學上可接受的藥學輔料組成，抗腫瘤藥物 與聚合物的重量比為1 : 4-1000,抗腫瘤藥物與藥學輔料的重量比為1 : 0.5-30。9. 根據權利要求7或8所述的載藥系統，其特征在于，所述藥物為紫杉醇、多西他賽、卡 巴他賽、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、伊沙匹 隆、氟維司群、硼替佐米、卡非佐米、喜樹堿類、姜黃素及其衍生物、青蒿素、蒿甲醚。10. -種權利要求1所述聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升溫攪拌并抽真空，冷卻后加入丙 交酯，辛酸亞錫，反應物高溫聚合后產物用二氯甲烷溶解，沉淀后過濾得固體聚乙二醇或甲 氧基聚乙二醇嵌段聚合物； (2) 將含有6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸的基團用無水四氫呋喃溶解后 加入三乙胺，降溫后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反應物升溫后繼續反應，過濾除去雜質后 蒸發溶劑至干，得粘稠液體為含有6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐； (3) 將聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡 咯烷基吡啶，將此溶液冷卻后，將上述反應所得的含有6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基 氨基己酸新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二 氯甲烷溶液中，攪拌后升溫，繼續攪拌反應。反應物沉淀后過濾得固體為6-芴甲氧羰基氨 基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物。11. 根據權利要求13所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) l〇g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升溫攪拌并抽真空，冷卻后加入丙交酯 llg，辛酸亞錫5. 5mg，反應物高溫聚合后產物用二氯甲烷溶解，沉淀后過濾得白色固體既為 mPEG-PLA嵌段聚合物； (2) 11. 7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用無水四氫呋喃溶解后加入 3-10mL三乙胺，降溫后加入新戊酰氯2-5mL，有沉淀生成。反應物升溫后繼續反應lh，過濾 除去雜質后蒸發溶劑至干，得粘稠液體為6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊 酐； (3)20gmPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶1.Og，將此溶 液冷卻后，將上述反應所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于二 氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，攪拌反應lh后升溫，繼續攪拌反應。反 應物沉淀后過濾得固體既為6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚 乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物。12. -種權利要求10所述載藥系統的制備方法，其特征在于，所述聚合物與藥物溶解 于有機溶劑中，旋轉蒸發去除有機溶劑，加入適量超純水溶解藥膜，所得溶液經過濾膜過濾 凍干制得載藥系統膠束凍干粉。13. 根據權利要求15所述載藥系統的制備方法，其特征在于，所述聚合物與藥物溶解 于有機溶劑中，旋轉蒸發去除有機溶劑，加入適量超純水溶解藥膜，所得溶液經過濾膜過濾 加入凍干賦形劑制得載藥系統膠束凍干粉；所述凍干步驟前有無菌處理步驟。14. 根據權利要求16所述制備方法，其特征在于，所述凍干賦形劑包括乳糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸鈉或者明膠的一種或多種組合。15. -種權利要求1所述的兩親性嵌段聚合物在制備治療腫瘤藥物中的應用。16. -種權利要求10所述載藥系統在制備治療腫瘤藥物中的應用。
【專利摘要】本發明提供了一種兩親性嵌段聚合物及其制備方法以及其在治療腫瘤疾病方面的應用；所述兩親性嵌段聚合物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈段為分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性鏈段以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸進行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是0.1-30:1；該兩親性嵌段聚合物可以和抗腫瘤藥物和藥學上可接受的輔料制成載藥系統，還提供了該嵌段聚合物在制備治療腫瘤藥物的應用。
【IPC分類】A61K9/107, C08G63/664, A61K47/34, A61K45/00, A61P35/00, C08G63/91
【公開號】CN105367772
【申請號】CN201510690017
【發明人】姚俊華
【申請人】姚俊華
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年10月16日