一種兩親性嵌段聚合物及其膠束的制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明提供了一種嵌段聚合物及其膠束的制備方法，W及其治療腫瘤方面疾病的 應用，屬于化學領域。
【背景技術】
[0002] 聚合物膠束是近年來發展起來的一種穩定的膠體分散體系。膠束通常由雙親性 嵌段高分子聚合物通過自組裝形成，其疏水鏈段向內，親水鏈向外，呈現典型的"核-殼" 結構。聚合物膠束可W顯著提高難溶性藥物的溶解度；疏水性的藥物包裹于膠束的核中， 可W降低藥物的毒副反應；此外，膠束作為一種納米藥物遞釋系統，可通過增強滲透效應 巧nhanced化rme油ilityandRetentionEffect，EPR效應）達到腫瘤組織被動勒1向的目 的。
[0003] 聚合物膠束常見載體為通用的線性兩親性嵌段聚合物，親水段材料通常由聚乙二 醇（Polyeth}deneglycol,陽G)W及其衍生物、聚氧化乙締（polyeth}deneoxide,陽0)、聚 乙締化咯燒酬（Polyvinylpyrrolidone,PVP)等組成，而疏水段材料通常由聚醋或者聚酸 組成，例如：聚丙交醋任〇1}^1曰。1:1(16，口1^\)、聚己內醋、聚乙醇酸任〇17邑17。〇1;[0曰(^(1，口6八） 等。其中聚乙二醇聚丙交醋（PEG-PLA)是一種常見的聚合物嵌段聚合物，可W與藥物結合 后進行體內給藥。
[0004] 為了有效發揮納米載體的EPR效應，提高藥物的瘤組織祀向性，就要求載體能夠 在血液中保持穩定，通過納米載體在血液中長時間的循環提高進入腫瘤組織的機率。然 而，對自組裝聚合物膠束而言，近年來的研究發現：膠束在進入血液后的極短時間內藥物 便釋放出來，釋放的藥物基本通過無規擴散的方式完成組織和腫瘤的轉運（Journalof ControlledRelease164(2012) :108-114)。出現運一情況的主要原因是嵌段高分子中的 疏水鏈段和藥物之間的作用力較弱，膠束在進入血液后經過血液的稀釋，藥物很容易從膠 束的核中擴散出來。由此可見，要提高膠束的穩定性，從而更有效的發揮被動祀向作用，核 屯、的問題是增加疏水鏈段和藥物分子之間的作用力。 陽0化]因此如何提高疏水鏈段和藥物分子之間的作用力，成為開發新的載藥膠束聚合物 的新課題。
[0006] 針對上述技術問題，發明人通過理論可行性論證和大量試驗結果的收集，提供了 一種新型兩親性嵌合聚合物，該聚合物由親水段和疏水段共同組成，親水段選用了聚乙二 醇（PEG)或甲氧基聚乙二醇（mPEG)，運兩種具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降 解性，而疏水段則需用聚丙交醋，從而構建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或 mPEG-PLA的末端徑基上引入巧甲氧幾基（Fmoc)基團，由于Fmoc基團中電子云的離域范圍 非常大，因此能夠和含有苯環、雙鍵等基團的藥物之間形成很強的共輛作用，并將藥物分子 牢牢的限制于膠束的"核中"不易溶出，得到一種體內外具有高度穩定性的膠束載藥系統， 可W提高藥物的腫瘤組織的祀向性。
【發明內容】
[0007] 根據說明書技術背景內容，本發明所解決的技術問題是，提高聚合物膠束與藥物 之間的作用力，從而使之在藥物作用過程中，能夠高度穩定的存在，提高藥物對于病灶區的 祀向性。
[0008] 基于上述目的，本發明提供了一種兩親性嵌段聚合物，所述兩親性嵌段聚合物 包括親水性鏈段和疏水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二醇或分子量 300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈段為分子量200-6000的聚丙交醋，疏水性鏈W6-巧 甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸進行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交醋 的重量比例范圍為0.1-30 : 1。
[0009] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交醋的分子量不同，導致它們組成載藥系統穩定性有 差異。
[0010] 本發明優選了親水鏈為分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈為分子量 300-5000的聚丙交醋及其聚合物；進一步優選了，親水鏈為分子量600-3000的甲氧基聚乙 二醇，疏水鏈為分子量400-4000的聚丙交醋及其聚合物；再進一步優選了，親水鏈為分子 量1000-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈為分子量500-3000的聚丙交醋及其聚合物；再進 一步優選了，親水鏈為分子量1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈為分子量1000-2000的 聚丙交醋及其聚合物；最優選，親水鏈為分子量1500-2500的甲氧基聚乙二醇，聚丙交醋為 1200-1500。為獲得更為穩定優質的聚合物，進一步優選聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙 交醋的重量比例范圍為0.5-10 : 1。
[0011] 其中疏水性鏈W6-巧甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸進行封端。
[0012] 本發明選用具有良好生物相容性和可降解性的高分子，在體內不會累積和殘留， 具有高生物安全性。mPEG-PLA末尾段徑基W上述基團改性封端后，疏水性大大提高，降低形 成膠束的臨界膠束濃度，穩定性顯著提高。此外Fmoc基團中電子云的離域范圍非常大，因 此能夠與含有苯環、雙鍵等基團的藥物形成很強的共輛作用，依此高分子制備的載藥膠束 中藥物分子被牢牢的限制于膠束的核中不易溶出，從而得到一種體內外具有高度穩定性的 膠束載藥系統。提高膠束的穩定性可W延長藥物在血液中的循環時間，從而利用EPR效應 提高腫瘤組織的祀向性。
[0013]因此本發明的上述兩親性聚合物能夠有效的解決了聚合物疏水鏈與藥物相互作 用力弱，載藥系統穩定性差的技術難題。
[0014] 本發明還提供了一種含有所述兩親性嵌合聚合物的載藥系統，載藥系統由治療有 效量的抗腫瘤藥物、聚合物和/或藥學上可接受的藥學輔料組成。
[0015] 本發明的載藥系統，完全可W直接由聚合物和藥物組成，能夠達到本發明的有益 效果；但優選在載藥系統中加入藥學輔料，得到的載藥系統更方面更優。
[0016] 在本發明的實施例中，所述聚合物的載藥系統，其由聚合物和抗腫瘤藥物組成，該 聚合物的載藥量為0. 5% -20%，當其載藥量為0. 5% -20%時，相當于抗腫瘤藥物與聚合物 的重量比為1 : 4-1000;在本發明的優選實施例中，該聚合物的載藥量一般為1%-20%， 優選1% -15%，更優選3% -10%。
[0017] 在本發明的另一優選實施例中，所述的載藥系統，還包括藥學上可接受的藥學輔 料；即，該載藥系統由抗腫瘤藥物、聚合物和藥學上可接受的藥學輔料組成，抗腫瘤藥物與 聚合物的重量比為1 : 4-1000,抗腫瘤藥物與藥學輔料的重量比為1 : 0.5-30。
[0018] 上述由抗腫瘤藥物、聚合物和藥學上可接受的藥學輔料組成的載藥系統，所述的 抗腫瘤藥物與聚合物的重量比為1 : 4-1000,相當于聚合物載腫瘤藥物的量（本發明所述 的載藥量）為0. 5% -20%，優選1% -20%，更優選1% -15%，最優選3% -10%。
[0019] 其中抗腫瘤藥物可W是紫杉醇、多西他賽、卡己他賽、甲氨蝶嶺、5-氣尿喀晚、環憐 酷胺、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、化柔比星、伊沙匹隆、氣維司群、棚替佐米、卡非佐米、喜 樹堿類、姜黃素及其衍生物、青葛素及其衍生物、葛甲酸等等。將運些藥物與共聚體和藥學 輔料混合制備成制劑，其中凍干膠束成為目前最優的給藥形式。因此所述藥學輔料可W為 凍干賦形劑，所述凍干賦形劑可W是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、薦糖、海藻糖、果糖、葡 萄糖、海藻酸鋼或者明膠的一種或多種組合。
[0020] 優選地，該載藥系統由抗腫瘤藥物、聚合物和/或藥學上可接受的藥學輔料組 成，抗腫瘤藥物與聚合物的重量比為1 : 4-1000,抗腫瘤藥物與藥學輔料的重量比為 1 : 0. 5-30。
[0021] 本發明還提供了一種兩親性嵌合聚合物的制備方法，包括W下步驟： 陽0巧 （1)將聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升溫攬拌并抽真空，冷卻后加 入丙交醋，辛酸亞錫，反應物高溫聚合后產物用二氯甲燒溶解，沉淀后過濾得固體聚乙二醇 或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物；
[0023] (2)將6-巧甲氧幾基氨基-2-叔下氧幾基氨基己酸用無水四氨巧喃溶