戊烷和乙醚洗滌，以得到淡黃色粘性物質狀的標題化合物（500mg，粗品）， 其原樣用于下一步。
[0183] 步驟-5 (1R, 2S) _2_氛基_3_氣_1_ (4_ (甲基-N-(2, 2, 2_二氣乙醜基）橫基亞 氨基）苯基）-丙-1-醇的制備
[0184]
[0185] 向（4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2_二甲基-5-(4-(甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基）磺 基亞氨基）苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（500mg，l. 168mmol)在DCM(20mL)中的溶液中 加入三氟乙酸（2.OmL)。讓反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空蒸發過量的三氟乙酸和 DCM，用甲苯汽提，接著用正戊烷和乙醚洗滌，以得到淡黃色粘性物質狀的粗品標題化合物 (426mg，TFA鹽），其原樣用于下一步。
[0186]步驟-6 2,2_ 二氯-N-[(1S，2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-(甲基-N-(2,2,2-三 氟乙酰基）磺基亞氨基）苯基）_乙基]-乙酰胺的制備
[0187]
[0188] 向（1R, 2S) _2_氛基_3_氣-1_ (4_ (甲基_N_ (2, 2, 2_二氣乙醜基）橫基亞氛基） 苯基）_丙-1-醇TFA鹽（426mg，1. 479mmol)在甲醇（5mL)中的溶液中加入TEA(0. 299mL， 2. 95mmol)，接著加入二氯乙酸乙酯（0. 279mL，1. 775mmol)。將所得到的反應混合物在室 溫下攪拌16小時。真空蒸發溶劑，以得到粗品，其通過combi-flash層析法純化，使用 10. 3%MeOH/DCM作為洗脫劑，以得到黃色油狀的標題化合物（212mg)。iH-NMRGOOMHz， DMSO)S:3. 02 (s，3H)，4. 19-4. 13 (m，1H)，4. 15 (bs，1H)，4. 36-4. 41 (m，1. 5H)，4. 44-4. 56 (m， lH)，4.66-4.69(m，0.5H)，4.93(t，J= 4.56Hz，1H)，6.0 (d，J= 4.64Hz，1H)，7.54 (d，J =8.28Hz，2H)，7.87 (d，J= 8.36Hz，2H)，9.49 (d，J= 8.36Hz，1H)。LC-MS(m/z) :M+H= 343. 1 (碎片）。
[0189] 步驟-7 (1R，2S)_2-氨基-3-氟-1-(4_(S-甲基磺基亞氨基）苯基）丙-1-醇的 制備
[0190]
[0191 ]向 2, 2_ 二氣-N- [ (IS, 2R) _1_ 氣甲基 _2_ 羥基 _2_ (4_ (甲基-N- (2, 2, 2_ 二氣乙 酰基）磺基亞氨基）苯基）_乙基]-乙酰胺（212mg，0. 468mmol)在甲醇（20mL)中的溶液 中加入K2C03(3 2 2 . 9mg，2. 34mmol)，將所得到的反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空蒸 發溶劑，以得到粗品，其通過combi-flash層析法純化，使用15%MeOH/DCM作為洗脫劑，用 正戊烷和乙醚洗滌，以得到標題化合物（80mg)。iH-NMRGOOMHz，DMS0)S:1.60(bs，2H)， 3. 04 (s，3H)，4. 13-4. 15 (m，1. 5H)，4. 21-4. 42 (m，0? 5H)，4. 42-4. 31 (m，0? 5H)，4. 39-4. 43 (m， 0? 5H)，4. 66 (bs，1H)，7. 55 (d，J= 8. 28Hz，2H)，7. 87 (d，J= 8. 32Hz，2H)。LC-MS(m/z) :M+H =247. 2〇
[0192] 步驟-8 2, 2_二氣_N_ ((1R, 2S) _3_氣_1_羥基-1_ (4_ (S_甲基橫基亞氛基）苯 基）丙-2-基）乙酰胺的制備
[0193]
[0194] 向（lR，2S)-2-氨基-3-氟-l-(4-(S-甲基磺基亞氨基）苯基）丙-1-醇（76mg， 0. 308mmol)在甲醇（5mL)中的溶液中加入TEA(0. 047mL，0. 462mmol)，接著加入二氯乙酸乙 酯（0. 048mL，0. 308mmol)。將所得到的反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空蒸發溶劑，以 得到粗品，其通過combi-flash層析法純化，使用0. 6 %MeOH/DCM作為洗脫劑，以得到40mg 化合物，其通過制備HPLC再純化，以得到標題化合物（25mg)白色固體。1H-NMR(400MHz， DMSO)S:3. 0 (s，3H)，4. 19-4. 25 (m，2H)，4. 28-4. 32 (m，0? 5H)，4. 40-4. 44 (m，0? 5H)， 4. 56-4. 59 (m，0? 5H)，4. 67-4. 71 (m，0? 5H)，4. 96 (bs，1H)，6. 12 (d，1H，J= 3. 6Hz)，6. 47 (d， 1H，J= 1.88Hz)，7.56 (d，2H，J= 8.28Hz)，7.54 (d，2H，J= 8.28Hz)，8.82 (d，lH，J= 8. 28Hz) 〇LC-MS(m/z) ：M+H= 357. 0〇
[0195] 實施例7 2,2-二氯-N-[(1S，2R)-1-氟甲基-2-羥基-2-(4-(氰基）-甲基-苯 基亞砜亞胺）-乙基]-乙酰胺的制備
[0196]
[0197] 步驟-1 (1R，2S)_2-氨基-3-氟-1-(4_(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亞氨基）苯 基）_丙-1-醇的制備
[0198]
[0199] 在0°C下，向（4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2_二甲基-5-(4-(S-(氰基）甲基亞砜亞 胺）苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（290mg，0.706mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟 乙酸酐（1. 16mL)，在0°C下攪拌6小時。反應完成后，真空蒸發過量的三氟乙酸和DCM，用 甲苯汽提，接著用正戊烷和乙醚洗滌，以得到灰白色固體狀的標題化合物（250mg，TFA鹽）。 LC-MS(m/z) ：M+H= 290. 2〇
[0200] 步驟-2N_((1R，2S)-1-(4_(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亞氨基）苯 基）_3_氟-1-羥基丙-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺的制備
[0201]
[0202] 在室溫下，向（1R，2S)_2-氨基-3-氟-1-(4_(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亞氨基） 苯基）_丙-1-醇TFA鹽（250mg，0. 865mmol)在甲醇（5mL)中的溶液中加入TEA(0. 175mL， 1. 73mmol)，接著加入二氯乙酸乙酯（128. 72mL，1. 038mmol)。將所得到的反應混合物在 室溫下攪拌16小時。真空蒸發溶劑，得到的粗品通過combi-flash層析法純化，使用 6 %MeOH/DCM作為洗脫劑，以得到200mg灰白色固體狀的標題化合物。1H-NMR(400MHz， DMS0) :S2. 99 (s，3H)，4. 25-4. 32 (m，1. 5H)，4. 40-4. 44 (m，0? 5H)，4. 56-4. 59 (m，0? 5H)， 4. 67-4. 71 (m，0? 5H)，4. 97 (bs，1H)，6. 05 (bs，1H)，6. 18 (m，1H)，6. 46-6. 48 (m，1H)，7. 61 (d，J =7. 52Hz，2H)，7. 86 (d，J= 8Hz，2H)，8. 63-8. 67 (m，2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 399. 8。
[0203] 步驟_3 2, 2_二氣_N_[ (IS, 2R) _1_氣甲基_2_羥基_2_ (4_ (氛基）-甲基-苯基 亞砜亞胺）_乙基]_乙酰胺的制備
[0204]
[0205] 在0°C下，向N-((1R，2S)-1-(4_(N-氨基甲酰基-S-甲基磺基亞氨基）苯 基）_3_氟-1-羥基丙-2-基）-2,2_二氯乙酰胺（200mg，0. 501mmol)在THF(2mL)中的溶液 中加入三氟乙酸酐（0. 084mL，0. 602mmol)。攪拌5分鐘后，加入TEA(101mg，1.003mmol)。將 所得到的反應混合物在室溫下攪拌24小時，隨后在50°C下攪拌16小時。真空蒸發溶劑，得 到的粗品通過制備HPLC純化，以得到5mg標題化合物和25mg化合物。對于43732-315082的 分析數據"H-NMRGOOMHz，DMS0) :S3.31(s，3H)，4.34-4.37(m，lH)，4.48-4.51(m，0.5H)， 4. 56-4. 62 (m，1H)，4. 63-4. 69 (m，0? 5H)，5. 23 (bs，1H)，5. 81 (d，1H，J= 3. 04Hz)，7. 01 (d，J =6.24Hz，1H)，7.69 (d，J= 8.32Hz，2H)，7.94 (d，J= 7.84Hz，2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 382. 0〇
[0206] 實施例8 2,2_二氟-N-[(1S，2R)_1-氟甲基-2-羥基-2-(4_(氰基）_甲基-苯 基亞砜亞胺）-乙基]-乙酰胺的制備
[0207]
[0208] 步驟-1 (1R，2S) -2-氨基-3-氟-1- (4-(氰基）-甲基亞砜亞胺-苯基）-丙-1-醇 的制備
[0209]
[0210] 向（4S，5R) -4-(氟甲基）-2, 2-二甲基-5- (4- (S-(氰基）甲基亞砜亞胺）苯基）噁 唑烷-3-甲酸叔丁酯（200mg，0. 487mmol)在DCM(lOmL)中的溶液中加入三氟乙酸（0. 8mL)。 讓反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空蒸發過量的三氟乙酸和DCM，用甲苯汽提，接著用 正戊烷和乙醚洗滌，以得到淡黃色粘性物質狀的標題化合物（121mg，TFA鹽）。LC-MS(m/z): M+H= 272. 0〇
[0211] 步驟-2 2, 2_二氣_N_[ (IS, 2R) _1_氣甲基_2_羥基_2_ (4_ (氛基）-甲基-苯基 亞砜亞胺）_乙基]_乙酰胺的制備
[0212]
[0213] 向（lR，2S)-2_氨基-3-氟_1-(4-(氰基）_甲基亞砜亞胺-苯基）_丙-1-醇TFA 鹽（121mg，0? 294mmol)在甲醇（5mL)中的溶液中加入TEA(1167mg，0. 05mL，0. 589mmol)，接 著加入二氟乙酸乙酯（〇. 〇44mL，0. 353mmol)。將所得到的反應混合物在室溫下攪拌16小 時。真空蒸發溶劑，以得到粗品，其通過combi-flash層析法純化，使用6 %MeOH/DCM作為洗 脫劑，以得到40mg化合物，其通過制備HPLC再純化，以得到白色粘性物質狀的標題化合物 (13mg)。iH-NMRGOOMI^DMSO)S:3.70(s，3H)，4.31-4.38(m，1.5H)，4.43-4.47(m，0.5H)， 4. 57-4. 58 (m，0? 5H)，4. 67-4. 69 (m，0? 5H)，5. 00 (d，J= 2. 92Hz，1H)，6. 16 (t，J= 53. 72Hz， 1H)，6. 21(bs，1H)，7. 74(d，J= 7. 72Hz，2H)，8. 0(d，J= 8. 4Hz，2H)，8. 91(d，J= 7. 12Hz， 1H)。LC-MS(m/z) :M+H= 348. 2。
[0214] 實施例9 2, 2_二氯-N-((1R, 2S)-3_氣-I-(4_(S_(氣甲基）橫基亞氨基）苯 基）-l-羥基丙-2-基）的制備
[0215]
[0216] 步驟-1(4民51?)-4-氟甲基-2,2-二甲基-5-(4-甲基硫烷基-苯基）-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯的制備
[0217]
[0218] 向（4R，5R)-4-氟甲基-5-(4-碘-苯基）-2, 2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯（2.4g，5.51mmol)在DMS0(40mL)中的溶液中加入甲硫醇鈉（0.463g，6.621mmol)、 Cul(0. 105g，0. 552mmol)和L-脯氨酸鈉鹽（0. 151g，l. 103mmol)，將混合物在 90°C下加熱 24小時。反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，濃 縮，通過CombiFlash純化，使用120g柱，使用9. 26%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，以得到 淡黃色固體狀的標題化合物（1. 7g)。iH-NMRGOOMHz，DMS0) :S1. 42(s，9H)，1. 47(s，3H)， 1. 59 (s，3H)，2. 47 (s，3H)，3. 73-3. 79 (m，1H)，4. 37-4. 92 (m，1H)，4. 71-4. 94 (m，1H)，5. 01 (d， J= 7. 44Hz，1H)，7. 27 (d，J= 8. 28Hz，2H)，7. 39 (d，J= 8. 36Hz，2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 356. 2〇
[0219] 步驟-2 (4R，5R)-4-氟甲基-5-(4-甲烷亞磺酰基-苯基）-2, 2-二甲基-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯的制備
[0220]
[0221] 將（4R，5R) -4-氟甲基-2, 2-二甲基-5- (4-甲基硫烷基-苯基）-噁唑烷-3-甲 酸叔丁酯（6g，16.91mmol)在乙醇（300mL)中的溶液中冷卻至0°C，接著在0°C下加入 K2C03(4. 66 5g，33. 80mmol)和m-CPBA(2. 90,16. 90mmol)，將所得到的反應混合物在 0°C下攪 拌10小時。完成后，反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉干燥，濃縮， 通過CombiFlash純化，使用120g柱，使用100%乙酸乙酯/己燒作為洗脫劑，以得到無色 油狀的標題化合物（4g)。iH-NMRGOOMHzJMSO) :S1. 43(s，9H)，1. 50(s，3H)，1. 62(