，第 6 條；"Prodrugs(前藥）"，L.Prokai和 K.Prokai-Tatrai，第12章，"InjectableDrugDevelopment:TechniquestoReducePain andIrritation(可注射藥物開發：降低疼痛和刺激的技術）"，InterpharmPress，Buffalo Grove，IN，1999Improvedoraldrugdelivery:Solubilitylimitationsovercomeby theuseofprodrugs(改進的口服藥物遞送：通過使用前藥克服溶解度限制）"，Fleisher D，BongR，StewartBH，AdvancedDrugDeliveryReviews，19:(2)115_130，1996 年 5 月 22 日；或"Preparationandhydrolysisofwatersoluble,non-irritatingprodrugsof pharmaceuticalswithoxaalkanoicacids(使用氧雜鏈燒酸，藥物的水溶性非刺激前藥 的制備和水解）"Crooks，PeterAnthony;Cynkowski，Tadeusz;Cynkowska，Grazyna;Guo， Hong;Ashton，Paul，PCTInt.Appl. (2000)，第65頁。代表性前藥的實例包括磷酸酯、膦酸 酯、亞膦酸酯、羧酸酯和氨基甲酸酯。
[0058] 具有相同的分子式但是性質或原子的鍵合順序或原子的空間排列不同的化合物 稱為〃異構體"。
[0059] 在所描述的化合物的范圍內包括單獨的本文描述的化合物以及任何混合物的所 有異構體（例如順式_、反式_、對映異構體或非對映異構體）。所有的這些形式包括在所描 述的化合物中，包括對映異構體，非對映異構體、順式（cis)、反式（trans)、順式（syn)、反 式（anti)、溶劑合物（包括水合物）、互變異構體和它們的混合物。
[0060] X的一個具體值為鹵素。
[0061]Y的一個具體值為鹵素。
[0062]X和Y的一個具體值為氯化物。
[0063]X和Y的一個具體值為氟化物。
[0064] 本發明化合物的實例包括以下：
[0065] 2, 2-二氟-N-((1R，2S)-3-氟-1-羥基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亞氨基 (sulfonimidoyl))-吡啶-3-基）苯基）丙-2-基）乙酰胺，和
[0066] 2, 2-二氟-N- ((1R，2S) -3-氟-1-羥基-1- (4- (6- (S-甲基磺基亞氨基）-吡 啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺。
[0067] 以下反應流程說明本發明化合物的通用合成程序。所有原料通過在這些流程中描 述的程序或通過本領域普通技術人員已知的程序制備。
[0068]藥物鹽
[0069]式I的化合物可以其天然形式或作為鹽使用。在期望形成穩定的無毒酸式或堿 式鹽的情況下，作為藥學上可接受的鹽給予化合物可能是適當的。式I化合物的藥學上可 接受的鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、 硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟磺酸鹽（camsylate)、朽1檬酸鹽、乙二磺酸鹽（edisylate)、 etoglutarate、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛 酸鹽、甘油磷酸鹽、六氟磷酸鹽、羥芐基苯甲酸鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽 /溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺 酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽（naphthylate)、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
[0070] 組合物/制劑
[0071] 本發明的藥物組合物可通過本領域公知的過程制造，例如，借助常規的混合、溶 解、成粒、糖錠-制造、磨細、乳化、包封、截留、凍干過程或噴霧干燥。
[0072] 根據本發明使用的藥物組合物可采用常規的方式配制，使用一種或多種包含賦 形劑和佐劑的藥學上可接受的載體，其促進將活性化合物加工成為可在藥學上使用的制 備物。適當的制劑取決于所選的給藥途徑。藥學上可接受的賦形劑和載體通常為本領域 技術人員已知的，因此包括在本發明中。這樣的賦形劑和載體描述于例如"Remington's PharmaceuticalSciences"，MackPub.Co.，新澤西（1991)。
[0073] 可設計本發明的制劑為短效、快速釋放、長效、延長釋放或受控釋放。具體地，本發 明的制劑可為延長釋放形式。因此，還可配制藥物制劑用于受控釋放或緩慢釋放。
[0074] 劑量
[0075] 適用于本發明的藥物組合物包括其中活性成分以足以實現預期的目的（S卩，控制 或治療感染）的量包含在內的組合物。更具體地，治療有效量指有效預防、減輕或改善感染 的癥狀/跡象或延長待治療的受試者的存活的化合物的量。
[0076] 在藥物組合物中活性組分（其為本發明的化合物）的量及其單位劑型可寬泛變化 或調節，這取決于給藥方式、具體化合物的效力和期望的濃度。確定治療有效量完全在本領 域技術人員能力之內。通常，活性組分的量在組合物的0.01% -99% (重量）范圍。
[0077] 通常，活性組分的劑量的治療有效量是在約0.lmg至約100mg/kg體重/天；例如， 約0. 1至約50mg/kg體重/天；和例如，約5至約50mg/kg體重/天；和，例如，約20至約 50mg/kg體重/天的范圍內。應理解的是，劑量可根據每一個受試者的要求和感染的嚴重性 而變。
[0078] 期望的劑量可方便地在單一劑量中或作為以適當的間隔（例如，每天兩個、三個、 四個或更多個亞劑量）給予的分開的劑量呈現。另外，應理解的是，可提高給予的初始劑量 超過上限水平，以快速實現期望的血漿濃度。另一方面，初始劑量可小于最佳的，并且在治 療過程中可逐步提高日劑量，這取決于具體的情況。如果需要，日劑量還可分成多個劑量給 予，例如每天2-4次。
[0079] 醫療和獸醫用涂
[0080] 本發明的化合物提供新的苯胺醇抗菌劑，用于治療牛的由革蘭氏陰性呼吸病原 體（例如溶血曼海姆氏菌（M.haemolytica)、多殺巴斯德氏菌（P.multocida)、睡眠嗜血菌 (H.somnus)和牛分枝桿菌（M.bovis))引起的牛呼吸疾病感染。
[0081] 抗菌測定
[0082] 使用在M31-A3中描述的工業標準技術，針對多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性有機 體測試本發明的化合物。PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskandDilution SusceptibilityTestsforBacteriaIsolatedfromAnimals(對于從動物分離的細菌， 用于抗微生物圓盤和稀釋靈敏度試驗的性能標準）；ClinicalandLaboratoryStandards Institute，批準的標準-第三版。本發明的化合物針對BRD病原體（例如，溶血曼海姆氏 菌、多殺巴斯德氏菌（P.multo.)、睡眠嗜血菌和牛分枝桿菌）證明非常良好的抗菌活性。
[0083] 實施例
[0084] 通過以下實施例來進一步說明本發明化合物的合成。用于實施例的原料和各 種中間體可得自商業來源，或者利用本領域技術人員公知的方法，容易由市售可得的 有機化合物制備。本發明的另外的化合物可使用在以下參考文獻中描述的程序制備： N-acylation:Synthesis(N-酰化：合成），（7)，879-887,2002 ;Synlett，（3)，361-364， 2011;AdvancedSynthesis&Catalysis，355(8)，1490-1494,2013 ;和N_alkylation(N-燒 基化）：J〇urnalofOrganicChemistry，58(7)，1922_1923，1993;Synthesis(合成），（7)， 879-887 ；2002〇
[0085] 實施例1 2,2-二氟-N-((1R，2S)_3-氟-1-羥基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亞氨基） P比啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺的制備
[0086]
[0087]步驟-1 5_漠_2_甲基硫烷基_R比啶的制備
[0088]
[0089] 在0°C下，向2, 5-二溴-吡啶（6g，25. 327mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入甲 硫醇鈉（1.95g，27. 86mmol)。讓反應混合物變成室溫，將所得到的反應混合物在室溫下攪 拌12小時。反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉干燥，濃縮，通過柱 層析法純化，使用二氧化硅（100-200)目尺寸，使用4%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，以得 至丨J(4.5g)黃色固體標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMS0) 5 :2.49(s，3H)，7.29(d，lH，J= 8. 76Hz)，7. 85-7. 88 (dd，1H，J1 = 2. 44Hz，J2 = 8. 48Hz)，8. 55 (d，1H，J = 2. 4Hz)。LC-MS (m/ z) ：M+H = 206. l〇
[0090] 步驟_2 5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶硫亞胺（sulfilimine)的制備
[0091]
[0092] 在0°C下，向5-溴-2-甲基硫烷基-吡啶（4. 5g，22. 059mmol)在甲醇（50mL)中 的溶液中加入t-Bu0K(2. 965g，26. 471mmol)、NH2CN(50%水溶液）（2. 638g，28. 676mmol)和 NBS(5. 89g，33. 088mmol)。將所得到的反應混合物在0°C下攪拌1小時。真空蒸發溶劑，反 應混合物用偏硫酸氫鈉水溶液淬滅，用DCM萃取。有機層經硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱 層析法純化（100-200目尺寸），使用3%甲醇/DCM作為洗脫劑，以得到黃色固體狀的標題 化合物（4. 7g)。LC-MS(m/z) :M+H= 243. 8。
[0093] 步驟_3 5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶亞砜亞胺（sulfoximine)的制備
[0094]
[0095] 在0 °C下，向5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶硫亞胺（4. 7g，19. 262mmol)在 乙醇（50mL)中的溶液中加入K2C03(7 . 9 7 5g，57. 787mmol)，接著加入mCPBA(6. 645g， 38. 525mmol)。將所得到的反應混合物在0°C下攪拌10小時。真空蒸發溶劑，反應混合物 用水淬滅，用DCM萃取。有機層經硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱層析法純化（100-200目 尺寸），使用50%乙酸乙酯/正己烷作為洗脫劑，以得到黃色固體狀的標題化合物（2.lg)。 i-NMRGOOMHz，DMSO)S: 3.75 (s，3H)，8.18 (d，lH，J= 8.44Hz)，8. 55-8. 58 (dd，lH，J1 = 2. 2Hz，J2 = 8. 48Hz)，9. 09(d，1H，J= 2. 24Hz)，LC-MS(m/z) :M+H= 259. 7。
[0096] 步驟-4 5_溴-2_N_ (二氣乙酰基）甲基吡啶亞諷亞胺的制備
[0097]
[0098] 在0°C下，向5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶亞砜亞胺（lg，3. 846mmol)在DCM(lOmL) 中的溶液中加入三氟乙酸酐（1. 615mL，11. 538mmol)。讓反應混合物在室溫下攪拌8小時。 真空蒸發過量的三氟乙酸和DCM。將反應粗品溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸 鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱層析法純化（100-200目尺寸），使用20 %乙酸乙酯/正己烷作為 洗脫劑，以得到（560mg)黃色固體狀的標題化合物。iH-NMRGOOMH^DMSO)S:3. 75(s，3H)， 8. 19 (d，1H，J= 8. 44Hz)，8. 53-8. 56 (dd，1H，J1 = 2. 32Hz，J2 = 8. 4Hz)，9. 03 (d，1H，J= 2. 16Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 333. 0。
[0099] 步驟-5 5-溴-2-NH-甲基吡啶亞砜亞胺的制備
[0100]
[0101] 在0°C下，向5-溴-2-N-(三氟乙酰基）甲基吡啶亞砜亞胺（560mg，1.692mmol)在 甲醇（8mL)中的溶液中加入K2C03(1167mg，8. 459mmol)。讓反應混合物在室溫下攪拌2小 時。真空蒸發溶劑，以得到黃色固體狀的標題化合物（340mg)。iH-NMRGOOMHz，DMSO)S: 3. 15 (s，3H)，4. 55 (bs，1H)，8. 0 (d，1H，J= 8. 32Hz)，8. 35-8. 38 (dd，1H，J1 = 2. 36Hz，J2 = 8. 44Hz)，8. 87(d，1H，J= 2.08Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 237. 0。
[0102] 步驟-6 (4S，5R)-4-(氟甲基）-5-(4-碘苯基）-2,2-二甲基噁唑烷的制備
[0103]
[0104] 將丙酮（150mL)加入到市售可得的（lR，2S)-2-氨基-3-氟-l-(4-碘苯基） 丙-1-醇（15. 0g，50. 8_〇1)中。在室溫下攪拌過夜后，減壓除去溶劑，以得到標題化合物 (17. 6g) ：m/z(CI)M+H335〇
[0105] 步驟-7 2,2_二氟-1-((43,5幻-4-(氟甲基）-5-(4-碘苯基）-2,2-二甲基噁唑 燒-3-基）乙酮的制備
[0106]