新型苯胺醇抗菌劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供新型苯胺醇衍生物，它們用于治療哺乳動物感染的用途，含有這些新 型化合物的藥物組合物和用于制備這些化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 持續需要用于治療動物細菌感染的新型抗生素劑，特別是，需要新型藥劑克服對 現有抗生素提尚的細菌耐藥性。
[0003] 氟苯尼考為廣泛用于獸醫醫學的廣譜苯胺醇（phenicol)抗生素。苯胺醇抗生素 作為一類是細菌蛋白質生物合成的有效抑制劑。氟苯尼考針對許多革蘭氏陰性和革蘭氏陽 性細菌具有廣譜的活性，并且由于在鳥類、爬蟲類、魚、貝類和哺乳動物中存在敏感的病原 體，可用于預防和治療細菌感染。氟苯尼考的重要用途在于治療牛的呼吸感染，例如由例如 溶血曼海姆氏菌（Mannheimia haemolytica)、多殺巴斯德氏菌（Pasteurella multocida) 和睡眠嗜血菌（Haemophilus somnus)引起的那些。有效治療牛呼吸疾病（BRD)在降低全 世界對于乳品和牛肉行業二者的經濟損失的主導起因之一起到顯著的作用。
[0004] 近年來的報道表明正發展對氟苯尼考的細菌耐藥性，并且在多個細菌屬和種中 已觀察到，例如沙門氏菌屬（Salmonella) (Bolton，L. F.等人，Clin. Microbiol.，1999， 37,1348)、大腸桿菌（E. coli) (Keyes，K.等人，Antimicrob. Agents Chemother.，2000， 44,421)、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae) (Cloeckaert，A.等人，Antimicrob. Agents Chemother.，2001，45,2381)以及在水產養殖業病原體美人魚發光桿菌殺魚亞種 (Photobacterium damselae subsp.piscicida)(以前稱為殺魚巴斯德氏菌（Pasteurella piscicida))(Kim，E.等人，Microbiol. Immunol.，1996,40,665)中。鑒于氣苯尼考抗 性的提高的威脅和抗性基因對細菌種和動物宿主明顯的靈活性（Cloeckaert，A.等人， Antimicrob. Agents Chemother.，2000,44, 2858)，重要的是需要保持或超越氟苯尼考活性 的新型抗生素，其也克服氟苯尼考抗性的挑戰。本發明的化合物代表這樣的改進。
【發明內容】
[0005] 本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
[0006]
[0007] 其中R1為
[0008] a)-H，
[0009] b)-C(0)-R3，
[0010]c)-C「C6 烷基，或者
[0011] d)-CN；
[0012] R2 為
[0013] a)被1-3個鹵素任選取代的烷基，或者
[0014] 13)-〇5-(]6環丙基；
[0015] R3為-C丨C6烷基；
[0016] W為
[0017] a)
或者
[0018] b)不存在；
[0019] X和Y各自獨立地為鹵素；
[0020] Z為
[0021 ]a)-CfQ烷基 _，
[0022] b) -〇3-(]4環烷基 _，或者
[0023] c)不存在。
[0024] 更具體地，本發明提供式I的化合物，其中X和Y各自為氯，或者X和Y各自為氟。
[0025] 本發明還提供式I的化合物，其中W為
[0026]
[0027] 因此，本發明提供式II的化合物
[0028]
[0029] 更具體地，本發明提供式II的化合物，其中R1為-H或-CN，R2為_CH3，并且Z 為-CH2_或不存在。
[0030] 另外，本發明提供式I的化合物，其中W不存在并且Z不存在。
[0031 ] 因此，本發明提供式III的化合物
[0032]
[0033] 更具體地，本發明提供式III的化合物，其中R1為-H或-CN，并且R2為_CH3 或 _CH2_F〇
[0034] 另外，本發明提供式I的化合物，其中W為
[0035]
Z不存在，R1為-H，并且R2為-CH3。
[0036] 因此，本發明提供式IV的化合物
[0037]
[0038]更具體地，本發明提供式IV的化合物，其中X和Y各自為氯，或者X和Y各自為氟。 [0039]在另一方面，本發明還提供：
[0040]藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受的載體和式I的化合物（包括式 II、III和IV的化合物）；
[0041] 用于控制或治療哺乳動物感染的方法，所述方法通過給予有需要的哺乳動物治療 有效量的式I的化合物（包括式II、III和IV的化合物）或其藥學上可接受的鹽；
[0042] 用于控制或治療家畜和陪伴動物感染的方法，所述方法通過給予有其需要的動物 治療有效量的式I的化合物（包括式II、III和IV的化合物）或其藥學上可接受的鹽；和
[0043] 用于制備本發明的化合物的方法。
【具體實施方式】
[0044]關于以上化合物，并且在整個申請和權利要求中，以下術語具有以下限定的含義。[0045]術語"鹵素"指氯、溴、氟和碘。
[0046] 各種含烴部分的碳原子含量用指定在該部分中碳原子的最小和最大數量的前綴 指示，即，前綴(V,指示整數"i"_整數"j"碳原子（包括整數"i"和整數"j"）的部分。因 此，例如，Q 4烷基指1-4個碳原子（包括1和4)的烷基；C i 6烷基指1-6個碳原子（包括 1和6)的烷基；和Q s烷基指1-8個碳原子（包括1和8)的烷基。
[0047] 術語烷基指直鏈、支鏈和環狀的飽和一價烴基，但是提及個別基團，例如"丙基"， 僅包括直鏈基團，而支鏈異構體例如"異丙基"或環狀異構體例如環丙基甲基或環戊基會特 別提及。
[0048] 術語〃環烷基"指單環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
[0049] 術語"Het"指含有至少一個選自N、0和S的雜原子的飽和的或不飽和的單環或二 環雜環。二環雜環狀環可為稠合的、螺或橋接的環系統。單環雜環狀環含有4至10個環原 子，優選在環中5-6元原子。二環雜環含有7-14元原子，優選在環中9-12元原子。雜環狀基 團的實例包括但不限于取代或未取代的四氫呋喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、 四氫吡唑、四氫噻吩、二氫-1，3-二硫醇-2-基、六氫硫雜環庚烯-4-基、噻吩基（thienyl)、 呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡 啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、嗎 啉基、硫雜環丁基（thietanyl)、氧雜環丁基（oxetaryl)、噻吩基（thiophenyl)、噻二唑基、 噁二唑基。合適的二環雜環狀基團的實例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7_或8-吲嗪基、 1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3_、 4-、5_ 或 6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4_、 6- 或 7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-4aH 咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-咔 唑基（carbzaolyl)、l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或 9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或 10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咱啶 基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2_、 3- 、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3_、 4- 、5-、6_ 或 1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或 10-苯并異喹啉基、2-、3-、4_ 或噻吩并[2, 3-b] 呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-711-吡嗪并[2,3-(3]咔唑基、2-、3-、5-、6-或 7- 211-呋喃并[3,2-13]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-511-吡啶并[2,3-(1]-〇-噁嗪基、1-、 3- 或5-111-吡唑并[4,3-(1]-噁唑基、2-、4-或5-411-咪唑并[4,5-(1]噻唑基、3-、5-或8-吡 嗪并[2, 3-d]噠嗪基、2_、3_、5-或6-咪唑并[2, 1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑 并[5,4-b]吡啶基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-(：]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、 9-、10、或11-紐-吡啶并[2,3-(：]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-13][1，2,4]三嗪基、 7_苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4_、 5- 、6_ 或 7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8_ 或 9-苯并噁庚英基（benzoxapinyl)、2_、 4- 、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-111-吡咯并[1，2-13]
[2]-苯并吖庚因基（benzazapinyl)。典型的稠合的雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3_、 4-、5-、6_或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
[0050] 對于含有硫的雜環狀基團，還包括氧化的硫，例如S0或S02基團。
[0051] 對于含有氮的雜環狀基團，還包括氮基團，例如N - 0或NH。
[0052] 每一次出現時，Het被1-3個0H、鹵素、-CN、_N02、Q 6烷基、_C3 6環烷基、氧代 (=0)、-NH2、-NHQ 4烷基、-N(C 丨 4烷基）2、-0Q 4烷基、-SH、-SC 丨 4烷基、-S (C = 0) C 丨 4燒 基、-S0NQ 4烷基、-C ( = 0) C i 4烷基、-C ( = 0) NH 2、-C ( = 0) NHQ 4烷基、-C ( = 0) N(C 丨 4燒 基）2、-NC ( = 0) NH2、-NC ( = 0) NHQ 4烷基或 NC ( = 0) N(C : 4烷基）2任選取代。
[0053] 術語〃哺乳動物〃指人或動物，包括家畜和陪伴動物。短語"陪伴動物（單數）" 或"陪伴動物（復數）"指保持作為寵物的動物。陪伴動物的實例包括貓、狗和馬。術語"家 畜"指在農業裝置中飼養或養育的動物，用于制備產品例如食物或纖維，或者用其勞動。在 一些實施方式中，家畜適用于被哺乳動物（例如人）消耗。家畜動物的實例包括哺乳動物， 例如牛、山羊、馬、豬、綿羊（包括羔羊）和兔子，以及鳥類，例如雞、鴨和火雞。具體地，本發 明的家畜動物指牛和豬。本發明的化合物還可用于水產養殖業，例如魚。
[0054] 術語"控制"、"進行治療（treating) 〃或〃治療（treatment) 〃疾病包括：（1)預防 疾病，即，引起在可能暴露于或傾向于疾病但是還未經歷或顯示疾病的癥狀/跡象的哺乳 動物中不發展疾病的臨床癥狀或跡象；（2)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀/ 跡象的發展；或（3)減輕疾病，S卩，引起疾病或其臨床癥狀/跡象消退。
[0055] 術語"治療有效量"指當給予哺乳動物用于治療疾病時，足以實現疾病的這樣的 治療的化合物的量。"治療有效量"將根據化合物、疾病及其嚴重性和待治療的哺乳動物的 年齡、體重等而變。
[0056] 術語"藥學上可接受的"指適用于哺乳動物、陪伴動物或家畜動物。
[0057] 術語"前藥"指分子（即，本發明的式I的化合物）的生物可逆的衍生物。前藥可 改變藥物的溶解度、親油性和體內分布。通過特意改變這些關鍵的性質，可改進吸收，增強 起效時間，降低首過代謝，允許開發含水IV制劑和實現靶向遞送。此外，前藥可用于改進 經皮遞送，掩蔽味道，使得注射痛苦最小化，改進穩定性等。在藥效基團本身導致差的遞送 性質的情況下，前藥為可用于挽救高度活性化合物的少數策略之一。在本發明的范圍內包 括可通過本領域技術人員已知的標準方法制備的式I化合物的所有前藥。通過采用在以 下描述的方法，可制備式I化合物的前藥："Prodrugsofphosphates,phosphonates,and phosphinates(磷酸酯、膦酸酯和亞膦酸酯的前藥）"KriseJP，StellaVJ，Advanced DrugDeliveryReviews，19:(2)287_310，1996年 5 月 22 日；"TargetedProdrugDesign toOptimizeDrugDelivery(革巴向前藥設計以優化藥物遞送）"。Hyo-KyungHan和 GordonAmidon，AAPSPharmSci2000 ;2(1)