50y g/mL濃度范圍內對Raw 264.7細胞活力沒有顯著影響；因此在此范圍濃度下的藥物濃度對 于后續實驗是合適的。
[0141] 2.2藥物抑制NO的產生
[0142] 如圖4所示，通過WS刺激Raw 264.7細胞，其產生N0(65.81 ±2.93IU/mL)含量與正 常組N0(33.61±2.19IU/mL)相比明顯升高(p<0.01)。藥物MM-133在該濃度下對LI^引起的 NO含量升高沒有明顯的抑制作用。
[0143] 2.3藥物抑制1肥-日，比-10，比-6的產生
[0144] 如圖5至圖7所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，Raw 264.7細胞炎癥因子TNF-Q (132.16 ± 5.28pg/mL)，IL-ie(358.80 ± 24.64pg/mL)，化-6(198.39 ± 5.97pg/mL)含量與正 常組TNF-a (65.41 ±6.29pg/mL)，IL-ie( 172.67 ± 10.0化g/mL)，比-6( 103. ：34± 2.88pg/mL) 相比含量明顯升高(P<〇.01);說明LI^能夠刺激Raw264.7細胞產生大量炎癥因子。
[0145] 藥物MM-133在濃度（10.50-13.50yg/mL)范圍內對WS刺激引起的Raw 264.7細胞 炎癥因子TNF-a含量有明顯的抑制作用(P <0.05 )，并且表現出明顯的劑量依賴關系;在濃 度(4.5〇-13.5〇蛇/1111^范圍內對炎癥因子化-10含量有明顯的抑制作用(口<〇.〇5)，表現出 明顯的劑量依賴關系；在濃度(7.50-13.5化g/mL)范圍內對炎癥因子IL-6含量有明顯的抑 制作用(P < 0.05 )，表現出明顯的劑量依賴關系。
[0146] 2.4藥物抑制OH的產生
[0147] 如圖8所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，其產生0H( 113.58±6.03ng/mL)含量與 正常組0H(63.40± 1.19ng/mL)相比明顯升高(p<0.0 l)。
[014引藥物MM-133在(7.50-13.50yg/mU濃度范圍內對LP巧旭的OH含量變化有明顯的 抑制作用(P <0.05 )，并表現出劑量依賴關系。
[0149] 本實驗經體外培養，研究了藥物MM-133對小鼠巨隧細胞N0，TNF-a，IL-l(6，IL-6,0H 生成的影響。
[0150] 藥物MM-133對因子NO無抑制活性，在較高濃度對細胞炎癥因子TNF-a有明顯的抑 審IJ活性，對化-化比-6抑制活性較強，說明其通過抑制TNF-a的產生后，對比-10，化-6的含 量產生了影響，說明其抗炎活性較好，其在中高濃度時表現出一定的抗氧化活性。
[0151] 實施例8
[0152] 片劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸)或橫酸或堿 金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠制成的鹽，按 該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制粒壓片。
[0153] 實施例9
[0154] 散劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸)或橫酸或堿 金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠制成的鹽，按 常規散劑制法制成散劑。
[01對實施例10
[0156] 膠囊劑或顆粒劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W 及利用該化合物與無機酸（如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸） 或橫酸或堿金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠 制成的鹽，按該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制成膠 囊劑或顆粒劑。
[0157] 實施例11
[0158] 注射劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及利用該 化合物與無機酸(如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸)或橫酸或 堿金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠制成的鹽， 按常規注射用水，精濾，灌封滅菌制成注射劑。
[0159] 實施例12
[0160] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸)或橫酸 或堿金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠制成的 鹽，W及金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0161] 實施例13
[0162] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及金樓 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0163] 實施例14
[0164] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及金樓 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、 CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[01化]實施例15
[0166] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，W及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸、乳酸)或橫酸 或堿金屬的氨氧化物(如氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化裡)或錠制成的 鹽，W及金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按 專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、 CN1296072C、CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[0167] W上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優勢。本領域的技術 人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，運對本 領域技術人員而言是顯而易見的，運些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發 明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
【主權項】
1. 一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應 用，所述苯丙素類化合物的結構式如式(I)所示：2. 根據權利要求1所述應用，其特征在于，在制備抑制細胞炎癥因子TNF-α，IL-Ιβ，IL-6 的表達或抑制羥基自由基的活性的藥物中的應用。3. 根據權利要求1所述應用，其特征在于，所述炎癥性疾病為宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔 炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎。4. 根據權利要求1至3任一項所述應用，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為式（I)所 示苯丙素類化合物與酸或堿形成的藥學上可接受的鹽， 所述苯丙素類化合物藥學上可接受的鹽的結構如式（Π )或式(ΙΠ )所示：其中，R為無機酸，辦或辦為磺酸根、堿金屬離子或銨根中的任意一種或任意兩種。5. 根據權利要求4所述應用，其特征在于，所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、羧酸、磷酸或乳酸;所述磺酸根為具有芳基的磺酸根;所述堿金屬離子為鉀離 子、鈉離子、鈣離子、鎂離子或鋰離子。6. 根據權利要求5所述應用，其特征在于，所述具有芳基的磺酸根為苯磺酸根或對甲苯 磺酸根。7. 根據權利要求1至3任一項所述應用，其特征在于，所述藥物含有藥學上允許的輔料 和/或載體。8. 根據權利要求7所述應用，其特征在于，所述藥物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功 勞木、穿心蓮、當歸、黨參中的一種或幾種。9. 根據權利要求7所述應用，其特征在于，所述藥物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功 勞木、穿心蓮、當歸、黨參中的一種或幾種的提取物。10. 根據權利要求7所述應用，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒 劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
【專利摘要】本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應用。該苯丙素類化合物顯示出可以抑制細胞炎癥因子TNF-α，IL-1β，IL-6的表達作用，具有對羥基自由基的(-OH)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性，為炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等疾病的治療藥物的開發提供方向。
【IPC分類】A61K36/758, A61K31/7034, A61P29/00
【公開號】CN105663150
【申請號】CN201610154708
【發明人】劉逆夫, 龔云, 夏博候, 李亞梅, 林麗美, 伍實花, 趙威
【申請人】株洲千金藥業股份有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年3月17日