一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體設及一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽在制 備治療炎癥性疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 從天然藥物中提取分離得到的成分結構多樣、活性顯著，對其進行分離純化、結構 修飾、改造和全合成，一直是新藥研發的一個主要思路。
[0003] TNF-a:是一種能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是迄 今為止所發現的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常嚴 重。
[0004] IL-10:在局部低濃度時協同刺激APC和T細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體，進 行免疫調節。大量產生時有內分泌效應:誘導肝臟急性期蛋白合成，引起發熱和惡病質。
[0005] 比-6:人類化-6基因位于第7號染色體上；比-6分子量在21~30KD之間。主要由單 核巨隧細胞、Th2細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞產生。能夠刺激活化B細胞增殖，分泌抗 體;刺激T細胞增殖及CTL活化;刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應;促進血細胞發 育。
[0006] IL-6可由多種細胞合成，包括活化的T細胞和B細胞、單核一巨隧細胞、內皮細胞、 上皮細胞W及成纖維細胞等。化-6作用的祀細胞很多，包括巨隧細胞、肝細胞、靜止的T細 胞、活化的B細胞和漿細胞等;其生物效應也十分復雜。
[0007] OH為生物系統中最具活性的活性氧物質，能導致細胞及生物體內DNA，蛋白質和脂 質氧化損傷。
[000引因此，尋求新的化合物，能抑制細胞炎癥因子TNF-a，比-10，比-6的表達作用，抑制 徑基自由基(-OH)的活性，應用于炎癥性疾病的治療，是非常有必要的。
[0009] 千斤拔藥材為豆科(Xeguminosae)千斤拔屬(Flemingl .Roxb.或Mo曲ania)植物大 葉千斤拔(Moghaniamacrophy 1 la(Wilid. )0.Kuntze)的干燥根，在我國主要分布于東南部 地區。該植物在中國植物志（1995,41:313)、臺灣植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中國高等植物圖鑒》（1972,2:510)、中國主要植物圖說（1955，口口707)和廣州植物 志（1956，pp361)中均有收錄。千斤拔藥材為廣西地區的道地藥材，史載于《植物名實圖考》， 有著廣泛的民間用藥基礎。其性味甘，微澀，平，具有清熱除濕等功效，主要用于治療風濕骨 痛、跌打損傷、慢性腎炎、痛經和白帶多等婦科疾病。該藥材目前已收載入2005年版《中國藥 典》附錄。
[0010] 大葉千斤拔已報道的成分主要有黃酬類、醬類、祗類、蔥釀類、揮發油類成分，均具 有一定的藥理活性，其藥理活性多樣，報道較多的有神經保護作用，抗炎、抗氧化作用，對病 原微生物的驅蟲作用、類激素作用、細胞毒作用，抗菌作用W及免疫增強作用、抗疲勞作用。
[0011] 千斤拔目前廣泛應用于婦科、風濕搏痛等類型的中成藥生產，如婦科千金片、婦科 千金膠囊、金雞沖劑、金雞膠囊等，此類中成藥主要用于婦科病(痛經、子宮寒冷不孕、子宮 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白帶多、產后血虛、關節痛、產后腰膝痛、缺乳和乳瘡等），虛弱貧血 (婦女貧血，氣血虛弱和病后氣虛等）。近年來，臨床報道較多的是婦科千金片在治療婦科炎 癥方面的作用。
[0012] 目前，在千斤拔的文獻中，報道苯丙素類化合物的文獻極少，尋找有效的苯丙素類 新化合物，對其進行分離純化、結構修飾和合成，開發新藥，應用于炎癥性疾病的治療，意義 重大。
【發明內容】
[0013] 本發明要解決的技術問題是，尋找一種有效成分，其能抑制細胞炎癥因子TNF-a， IL-ie，IL-6的表達作用，并對徑基自由基(-OH)具有抑制作用，能應用于制備治療炎癥性疾 病的藥物中。本發明提供一種苯丙素類化合物，其可W抑制細胞炎癥因子TNF-a，Ikie，Ik 6的表達作用，具有對徑基自由基(-OH)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性，為抗炎藥 物的開發提供方向，用于治療相關炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽 喉炎和/或關節炎等。
[0014] 本發明的目的是提供一種苯丙素類化合物的醫藥應用。
[0015] 提供一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽作為制備治療炎癥性疾病的藥 物中的應用，所述苯丙素類化合物的結構式如式(I)所示：
[0017]所述苯丙素類化合物藥學上可接受的鹽的結構如式（E)或式(虹)所示：
[0019] 其中，R為無機酸，Ri或化為橫酸根、堿金屬離子或錠根中的任意一種或任意兩種。
[0020] 優選地，所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抑制細胞炎癥因子 TNF-a，化-10，化-6的表達或抑制徑基自由基(-OH)的活性的藥物中的應用，應用于治療炎 癥性疾病的藥物中。
[0021] 優選地，所述炎癥性疾病為宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關 節炎。
[0022] 所述藥學上可接受的鹽為式（I)所示苯丙素類化合物與酸或堿形成的藥學上可接 受的鹽，其中，式（H)中，R為無機酸，式（虹）中，扣或R2為橫酸根、堿金屬離子或錠根中的任 意一種或任意兩種。
[0023] 所述無機酸為鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸或乳酸;所述 橫酸根為具有芳基的橫酸根;所述堿金屬離子為鐘離子、鋼離子、巧離子、儀離子或裡離子。
[0024] 所述具有芳基的橫酸根為苯橫酸根或對甲苯橫酸根。
[0025] 所述苯丙素類化合物藥學上可接受的鹽為錠鹽。
[0026] 所述藥物含有藥學上允許的輔料和/或載體。
[0027] 優選地，所述藥物還含有其他藥效成分。
[0028] 優選地，所述藥物還含有金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的 一種或幾種。
[0029] 優選地，所述藥物還含有金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的 一種或幾種的提取物。
[0030] 所述提取物為按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〔化296071(：、〔化321631(：、〔化296072(：、〔化296073(：的任意一件或幾件專利文件中所述的提 取方法制備得到。
[0031 ]所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注 射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
[0032] 本發明的目的是從傳統的中藥處方中，通過從婦科千金片及婦科千金膠囊的處方 中，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化制得一種新苯丙素類化合物，并通過實 驗證實，其可W應用于炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關 節炎等疾病的治療。
[0033] 具體地，發明人通過從婦科千金片、婦科千金膠囊的處方中，選取大葉千斤拔的干 燥根，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化，得到本發明所述苯丙素類化合物， 然后對該苯丙素類化合物進行細胞試驗，測定其對細胞炎癥因子1^-〇，比-10，比-6的抑制 程度，實驗表明，該化合物在濃度（10.50 -13.50yg/mL)范圍內對LPS刺激引起的Raw 264.7 細胞炎癥因子TNF-a含量有明顯的抑制作用(P < 0.05 )，并且表現出明顯的劑量依賴關系； 在濃度(4.5〇-13.5化旨/1111^)范圍內對炎癥因子比-10含量有明顯的抑制作用(口<〇.〇5)，表 現出明顯的劑量依賴關系；在濃度(7.50-13.5化g/mL)范圍內對炎癥因子IL-6含量有明顯 的抑制作用(P<〇. 05)，表現出明顯的劑量依賴關系。
[0034] 本發明的有益效果：
[0035] 本發明從傳統中藥處方角度出發，從傳統中藥婦科千金片、婦科千金膠囊中提取、 分離、純化得到一種苯丙素類化合物，經實驗證明，該苯丙素類化合物顯示出可W抑制細胞 炎癥因子TNF-a，比-10，比-6的表達作用，具有對徑基自由基(-OH)的抑制作用，為炎癥性疾 病，如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等疾病的治療藥物的開發 提供了方向。
[0036] 本發明提供的新的苯丙素類化合物結構簡單、純度高，且提取分離方法簡便、易于 合成，可適應新藥的產業化應用。
【附圖說明】
[0037] 圖1為本發明所述苯丙素類化合物的核磁共振氨譜圖。
[0038] 圖2為本發明所述苯丙素類化合物的核磁共振碳譜圖。
[0039] 圖3為本發明所述苯丙素類化合物對細胞活性的影響圖。
[0040] 圖4為本發明所述苯丙素類化合物對NO的抑制作用圖。
[0041 ]圖5為本發明所述苯丙素類化合物對TNF-a的抑制作用圖。
[0042] 圖6為本發明所述苯丙素類化合物對IL-10的抑制作用圖。
[0043] 圖7為本發明所述苯丙素類化合物對IL-6的抑制作用圖。
[0044] 圖8為本發明所述苯丙素類化合物對0哺勺抑制作用圖。
【具體實施方式】
[0045] W下結合說明書附圖和具體實施例來進一步說明本發明，但實施例并不對本發明 做任何形式的限定。除非特別說明，本發明采用的試劑、方法和設備為本技術領域常規試 劑、方法和設備。除非特別說明，本實施例所用的原料和設備均