咪唑并噠嗪衍生物與有絲分裂試劑的聯用藥用于治療癌癥的制作方法

咪唑并噠嗪衍生物與有絲分裂試劑的聯用藥用于治療癌癥的制作方法
【專利說明】咪畦并瞄睫衍生物與有絲分裂試劑的聯用藥用于治療癌癥
[0001] 本發明設及含有Mps-1激酶抑制劑與有絲分裂抑制劑的聯用藥。本發明還設及所 述聯用藥用于治療癌癥的用途，尤其是膜腺癌、惡性膠質瘤、卵巢癌癥、非小細胞肺癌、乳腺 癌和/或胃癌。
[000引發明背景 Mps-1 (單極紡鍵體1)激酶（亦稱酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)是雙重特異性Ser/化r激酶，它在有絲分裂檢測點（亦稱紡鍵體檢測點、紡鍵體組裝檢測點）的活化中起到關鍵 作用，由此保證在有絲分裂期間的恰當的染色體分離[AbrieuA等人，Cell, 2001，106， 83-93]。每個分裂的細胞必須確保復制的染色體平均分離到兩個子細胞中。當進入有絲分 裂時，染色體在它們的著絲點處與紡鍵體的微管相連接。只要存在未連接的著絲點，有絲 分裂檢測點就是實際的監測機理，防止有絲分裂細胞進入分裂后期，并由此防止完成具有 未連接的染色體的細胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBio地ysica Acta, 2008, 1786, 24-31;MusacchioA和SalmonED,化tRevMolCellBiol., 2007，8，379-93]。一旦所有的著絲點化合適的兩極（amphitelic)(即，雙向）方式與有 絲分裂紡鍵體連接，則滿足檢測點，細胞進入分裂后期，并通過有絲分裂程序。有絲分裂檢 測點由許多重要蛋白的復雜網絡組成，包括MAD(有絲分裂阻抑不足，MAD1-3)和Bub(未 被苯并咪挫抑制的芽殖，Bub1-3)家族的成員、發動蛋白CENP-E、Mps-1激酶W及其它組 分，運些蛋白中有許多蛋白在增殖細胞（例如，癌細胞）和組織中過度表達[化anB等 人，ClinicalCancerResearch, 2006, 12, 405-10]。Mps-1 激酶活性在有絲分裂檢測 點信號中的重要作用已經被shRNA-沉默、化學遺傳W及Mps-1激酶的化學抑制劑所證明 [JellumaN等人，PLos0肥，2008, 3,e2415;JonesMH等人，QirrentBiology, 2005, 15，160-65;Dorer服等人，CurrentBiology, 2005，15，1070-76;Schmi化Μ等人， ΕΜΒΟR巧orts, 2005, 6, 866-72]。
[0003] 有充分證據表明，減少了的但不完全的有絲分裂檢測點功能與非整倍性和腫瘤生 成有關[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch, 2007，67，10103-5;KingRW, BiochimicaetBio地ysicaActa, 2008, 1786, 4-14]。與此相反，完全抑制有絲分裂檢測 點導致嚴重的染色體錯誤分離，并在腫瘤細胞中誘導細胞程序死亡怔opsGJ等人，化化re ReviewsCancer, 2005, 5, 773-85;Schmi化Μ和MedemaRH,Cell切cle, 2006, 5, 159-63;Schmi化M和BastiansH,DrugResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。
[0004] 基于運些發現，Mps-1已經被認為是癌癥的最有前途的藥物祀向之一。
[0005] 在現有技術中，已經公開了對于Mps-1激酶具有抑制效果的各種化合物。W0 2010/124826A1公開了取代的咪挫并哇喔嘟化合物，作為Mps-1激酶的抑制劑。W0 2011/026579A1公開了取代的氨基哇喔嘟作為Mps-1激酶抑制劑。W02011/063908A1、 W02011/064328A1W及W02011/063907A1公開了Ξ挫并化晚衍生物作為Mps-1激酶的抑制 劑。
[0006] W0 2011/013729A1公開了稠合的咪挫衍生物作為Mps-1激酶抑制劑。在公開的稠 合的咪挫衍生物之中，還有咪挫并[l，2-b]化嗦。
[0007] WO2012/032031A1尤其設及咪挫并[1，2-b]化嗦作為Mps-1激酶抑制劑。
[0008] 然而，上述現有技術狀態沒有具體記載本文所描述和所定義的咪挫并化嗦化合物 (W下簡稱為"本發明的化合物"），或它們的藥理學活性和穩定性。
[0009] 已經發現，所述本發明的化合物具有令人驚訝的和有利的性能。就Mps-1在功能 性試驗（紡鍵體組裝檢測點試驗）中的相關活性、抗增殖活性（使用化La細胞的增殖試 驗）、代謝穩定性（在大鼠肝細胞中的體外代謝穩定性）和藥物-藥物相互作用可能性（肝 酶CYP3A4的抑制）而論，本發明的化合物意外地顯示出優良的整個特性，如下文所述。
[0010] 確定的抗有絲分裂藥物，例如，長春花生物堿、紫杉燒（taxane)或埃坡霉素，通 過使微管動力學穩定化或使其失去穩定性，使SAC活化，導致有絲分裂阻抑。運種抑制防 止姐妹染色分體分離形成兩個子細胞。長期抑制有絲分裂迫使細胞退出有絲分裂（沒有 胞質分裂），或使有絲分裂失敗，導致細胞死亡。與此相反，Mps-1的抑制劑誘導SAC失 活，使細胞通過有絲分裂的進程加快，導致嚴重的染色體的錯誤分離，最終導致細胞死亡。 Mps-1的沉默導致細胞無法在有絲分裂中阻抑對于抗有絲分裂藥物的響應。引人注目的 是，微管干擾藥劑和Mps-1抑制的聯用，甚至增加染色體的分離錯誤和細胞死亡（Abrieu A,Magnaghi-JaulinL,KahanaJA,PeterM,CastroA,VigneronS,LorcaT, Clevel曰ndDW,L曰bbeJC.Mpslis曰kinetochore-曰ssoci曰tedkin曰seessenti曰1for 1:hevertebratemitoticcheckpoint.Cell2001; 106: 83-93,StuckeVM,Sillj6 冊， ArnaudL,NiggEA.等人，HumanMpslkinaseisrequiredforthespindleassembly checkpointbutnotforcentrosomeduplication.EMBOJ2002; 21:1723-1732)。
[0011] 因此，通過抗有絲分裂與SAC抑制的聯合所誘導的染色體的分離錯誤的聯合提 高，構成了選擇性地消除腫瘤細胞的有效策略。
[001引本發明概述 本發明包括聯用藥，其包括： 選自下列的化合物A: N-環丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-4-甲氧基苯基）乙締基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-[二氣（3-氣-4-甲氧基苯基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4- {6- [ (3-氣-2-徑基苯基）（徑基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R) -N-環丙基-4- {6-[ (3-氣-2-徑基苯基）（徑基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-環丙基-4- {6-[ (3-氣-2-徑基苯基）（徑基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4- {6-[1- (3-氣-2-徑基苯基）-1-徑乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-徑基苯基）-1-?乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-徑基苯基）-1-?乙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-Ν-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[二氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(3-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（徑基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-化5-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氣-4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-化3-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[二氣（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氣苯基）環丙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[ (2, 3-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氣苯基）環丙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [1, 2-b]?達嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， Ν-環丙基-4-{6-[ (2, 5-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-?基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-徑基苯基）環丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧雜環下燒-3-基甲基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-R比喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物； W及 一或多種有絲分裂抑制劑。
[0013] 本發明進一步設及上文所定義的聯用藥，用于治療或預防癌癥，尤其是膜腺癌、惡 性膠質瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0014] 本發明進一步設及上文所定義的聯用藥用于預防或治療癌癥的用途，尤其是膜腺 癌、惡性膠質瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0015] 本發明進一步設及上文所定義的聯用藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防 或治療癌癥，尤其是膜腺癌、惡性膠質瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0016] 本發明的詳細說明 按照第一個方面，本發明設及聯用藥，其包括Mps-1激酶抑制劑和一或多種有絲分裂 抑制劑。
[0017] Mps-1激酶抑制劑選自： N-環丙基-4-{6-[l-(3-氣-4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[二氣（3-氣-4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基] 咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4-{6-[(3-氣-2-?基苯基）（徑基）甲基]-8-[(3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (時-N-環丙基-4- {6- [ (3-氣-2-徑基苯基）（徑基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-環丙基-4- {6- [ (3-氣-2-徑基苯基）（徑基）甲基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氣-2-徑基苯基）-1-徑乙基]-8-[ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (時-N-環丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-2-徑基苯基）-1-徑乙基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-環丙基-4- {6- [ 1- (3-氣-2-徑基苯基）-1-徑乙基]-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基） 氨基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 巧巧-N-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (R)-N-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， (巧-N-環丙基-4-{6-[氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[二氣（3-氣苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(3-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并[l，2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(4-甲氧基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（徑基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-化5-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-二氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氣-4-甲氧基苯甲酯）-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-化3-二氣苯甲酯）-8-[(3,3,3-二氣丙基）氨基]咪挫并[l,2-b] 化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-[1- (2, 3-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[二氣（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-[1- (2, 3-二氣苯基）環丙基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-[1- (2, 5-二氣苯基）乙締基]-8-[ (3, 3, 3-二氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(2,5-二氣苯基）環丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫并 [l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氣苯基）（二氣）甲基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-徑基苯基）乙締基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-徑基苯基）環丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧雜環下燒-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。
[0018] 在一個優選實施方案中，Mps-1激酶抑制劑選自： N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-徑基苯基）環丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧雜環下燒-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺，和 N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。
[0019] 在另一個優選實施方案中，Mps-1激酶抑制劑是 N-環丙基-4-{6-[l-(5-氣-2-徑基苯基）環丙基]-8-[(3,3,3-Ξ氣丙基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽。
[0020] 在另一個優選實施方案中，Mps-1激酶抑制劑是 N-環丙基-4- {6- (3-氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(氧雜環下燒-3-基甲基）氨基]咪 挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽。
[0021] 在另一個優選實施方案中，Mps-1激酶抑制劑是 N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8- [ (3, 3, 3-Ξ氣丙基）氨基]咪挫 并[l，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽。
[0022] 在另一個優選實施方案中，Mps-1激酶抑制劑是 N-環丙基-4- {6-化3-二氣-4-甲氧基苯氧基）-8-[(四氨-2H-化喃-4-基甲基）氨 基]咪挫并[1，2-b]化嗦-3-基}-2-甲基苯甲酯胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽。
[0023] Mps-1激酶抑制劑可水合物或溶劑化物形態存在，其中，Mps-1激酶抑制劑含 有極性溶劑，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作為化合物的晶格的結構要素。極性溶劑（尤其 是水）的量可化學計量或非化學計量的比例存在。在化學計量的溶劑化物的情況下， 例如，水合物、半、一、一又二分之一、二、Ξ、四、五等等溶劑化物或水合物分別是可能的形 式。本發明包括所有運種水合物或溶劑化物。
[0024] 進一步的，Mps-1激酶抑制劑可游離態存在，例如，作為游離堿，或W游離酸或 兩性離子形式存在，或可鹽形式存在。所述鹽可W是任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其 是藥學通常使用的任何可藥用有機或無機加成鹽。
[00巧]術語"可藥用鹽"是指Mps-1激酶抑制劑的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例 如，參見S.M.Berge等人，叩harmaceuticalSalts, "J.F^harm.Sci. 1977, 66, 1-19。
[0026] 進一步的，Mps-1激酶抑制劑可WWN-氧化物形態存在，它的定義為：所述化合物 的至少一個氮被氧化。本發明包括所有運種可能的N-氧化物。
[0027] 此外，本發明包括Mps-1激酶抑制劑的所有可能的結晶形式或多晶型物，可W是 單一多晶型物，或是任何比例的多于一種的多晶型物的混合物。
[002引總之，本發明還設及本文公開的Mps-1激酶抑制劑的使用形式，例如，代謝物、水 合物、溶劑化物、前體藥物、鹽，尤其是可藥用鹽，W及共沉淀物。
[0029] 本文公開的Mps-1激酶抑制劑和Mps-1激酶抑制劑的任何使用形式還稱為化合物 A。
[0030] 按照本發明的聯用藥進一步包括一或多種有絲分裂抑制劑。
[0031] 在下文中，有絲分裂抑制劑還稱為化合物B。
[0032] 在本發明的一個優選實施方案中，有絲分裂抑制劑是長春花生物堿，包括長春 堿、長春新堿、去乙酷長春酷胺、長春瑞濱、脫氧長春蔓胺醇（desoxyvincaminol)、長春 蔓胺醇（vincaminol)、長春布寧（vinburnine)、長春蔓晶（vincamajine)、長春內日定 (vineridine)和長春布寧（vinburnine)。
[0033] 在一個更優選的實施方案中，有絲分裂抑制劑選自長春堿、長春新堿、去乙酷長春 酷胺和長春瑞濱。
[0034] 在一個更加優選的實施方案中，有絲分裂抑制劑是長春瑞濱。
[0035]在本發明的另一個優選實施方案中，有絲分裂抑制劑是紫杉燒（taxane)，包括多 西他賽、太平洋紫杉醇W及它們的類似物。
[0036] 紫杉燒（taxane)在本領域是已知的，并且包括，例如，太平洋紫杉醇、多西他賽， AfrAfr寸寸〇
[0037] 太平洋紫杉醇： (2 曰，4α，5β，7β，10β，13曰）-4, 10-二（乙酷氧基）-13-{[(2R，3巧-3-(苯甲酯氨 基）-2-徑基-3-苯基丙酷基]氧基} -1, 7-二徑基-9-氧代-5, 20-環氧紫杉-11-締-2-基 苯甲酸醋；商業名稱：化xol,Anzatax，化xene。
[0038] 多西他賽： 1，7 0，10 0 -Ξ徑基-9-氧代-5 0，20-環氧紫杉-11-締-2 口，4, 13 口 -Ξ基 4-乙酸 醋2-苯甲酸醋13-{(2R，3S)-3-[(叔下氧幾基）氨基]-2-徑基-3-苯基丙酸醋};商業名 稱：Taxotere。
[0039] 基于紫杉燒（taxane)的癌癥治療方案廣泛地用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞 和小細胞肺癌、頭和頸癌、食道癌、前列腺癌、膀脫癌和AIDS相關的皮膚多發性出血性肉 瘤。紫杉燒（taxane)，它包括太平洋紫杉醇、多西他賽和它們的類似物，是抗微管藥劑，抑 制細胞內的微管結構，并最終導致細胞死亡。具體地說，紫杉燒（taxane)，例如，太平洋紫 杉醇，與微管結合并使其穩定化，阻抑細胞的有絲分裂，并導致細胞生長抑制或細胞毒素 響應巧.Qiu等人，edCancerQiemotherapyDrugManual(2010)JonesandBartlette Publishers)。
[0040] 還優選，美國食品與藥物管理局（抑A)或其外國對應部口批準的其它紫杉燒 (taxane)用于本發明的方法和聯用藥。可W在本發明中使用的其它紫杉燒（taxane)包 括，例如，NCI-E0RTCSymposiumonNewDrugsinCancerTherapy,AmsterdamQOO頁） Nos. 382和383 (1998年6月16-19日）W及下列美國專利所記載的那些：4,814,470、 5, 721，268、5, 714, 513、5, 739, 362、5, 728, 850、5, 728, 725、5, 710, 287、5, 637, 484、 5, 629, 433、5, 580, 899、5, 549, 830、5, 523, 219、5, 281，727、5, 939, 567、5, 703, 117、 5, 480, 639、5, 250, 683、5, 700, 669、5, 665, 576、5, 618, 538、5, 279, 953、5, 243, 045、 5, 654, 447、5, 527, 702、5, 415, 869、5, 279, 949、5, 739, 016、5, 698, 582、5, 478, 736、 5, 227, 400、5, 516, 676、5, 489, 601、5, 908, 759、5, 760, 251、5, 578, 739、5, 547, 981、 5, 547, 866、5, 344, 775、5, 338, 872、5, 717, 115、5, 620, 875、5, 284