瘤體積的獲取時間。
[0145] 皮膚毒性評分，基于表7中所列的參數進行評估及分級。
[0146] 表7.皮膚毒性評分 陽 147]
陽14引結果：
[0149] 表8顯示NanoVNB與LV304組之間第8天腫瘤生長變化百分率燈/C% )類似 (NanoVNB為-41. 0%且LV304為-42. 4% ) DNanoVNB組中平均腫瘤倍增時間（平均TDT)〉78 天，LV304組中為67. 1天且對照組中為7. 6天。另外，相對于接受NanoVNB的小鼠，接受 LV304的小鼠顯示較少副作用（重量減輕較少且皮膚毒性評分較低）。 陽1加]圖2顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水（對照）組中的平均腫瘤體積。結 果指明在整個研究期間NanoVNB及LV 304組中的平均腫瘤體積小于200mm3,而第40天對 照組中的平均腫瘤體積超過3000mm3。 陽151] 此等結果表明相對于NanoVNB, LV304為有效抗癌癥治療劑，且顯示較少副作用。 陽152] 表8. HT-29人類結腸癌模型中NanoVNB、LV304及生理食鹽水的抗癌癥評估 陽 153]
[0154] *第0天后的天數
[0155] 實例9 :使用PC14PE6/AS2人類肺腺癌原位模型進行活體內抗癌癥評估 陽156] 使用小鼠的原位PC14陽6/AS2肺腫瘤模型進行LV304醫藥組合物的活體內抗癌癥 評估。 陽157] 該研究設計如下包括3個研究組： 陽158]NanoNVB組：在第0天給予6只小鼠最大耐受劑量（MTD)的50%的單一靜脈內注 射液形式的NanoVNB(l/2MTD= 7. 5mg/kg長春瑞濱）。 陽159] 1^￥304組：在第0天給予6只小鼠組1)的50%的單一靜脈內注射液形式的1^￥304 醫藥組合物（1/2MTD=lOmg/kg長春瑞濱）。
[0160] 對照組：在第0天給予6只小鼠單一生理食鹽水靜脈內注射。 陽161] 在研究期間，量測W下結果： 陽16引 與第0天的體重比較，最大體重變化。 陽163] 平均存活時間。
[0164] 結果：參考表9,單一NanoVNB注射后小鼠的平均存活時間為33. 8天，單一LV304 注射后為34. 2天，而單一生理食鹽水注射后為21. 4天。圖3顯示NanoVNB組及LV304組 中的存活時間顯著長于生理食鹽水（對照）組（P<〇. 01)。 陽1化]表9.PC14PE6/AS2人類肺腺癌原位模型中NanoVNB、LV304及生理食鹽水組的抗 癌癥評估 陽166]
[0167] *第0天投與藥物后的天數 陽168] 實例10 :使用SCID小鼠模型進行活體內皮膚毒性評估
[0169] 使用BALB/c小鼠進行LV304醫藥組合物的活體內皮膚毒性評估。在此試驗期間 小鼠可自由獲取飲用水及食物且如下隨機分成3個研究組： 陽170]NanoVNB組：在第0天及第9天經由每天靜脈內注射使6只小鼠接受7. 5mg/kg NanoVNB形式的長春瑞濱，在第3天及第6天接受5mg/kg長春瑞濱。 陽171] LV304組：在第0天及第9天經由每天靜脈內注射使6只小鼠接受7. 5mg/kgLV304 形式的長春瑞濱，在第3天及第6天接受5mg/kg長春瑞濱。
[0172] 對照組：在第0天、第3天、第6天及第9天使6只小鼠接受每天一次靜脈內生理 食鹽水注射。
[0173] 研究期間，基于表7中的分級系統評估皮膚毒性且評分。
[0174] 結果：圖4顯示NanoVNB組及LV304組中的皮膚毒性評分。第60天試驗期間， LV304組中的皮膚毒性顯著小于NanoVNB組。
[0175] 當在本文中將范圍用于物理特性（諸如分子量）或化學特性（諸如化學式）時， 預期包括其中范圍特定實施例的所有組合及亞組合。 陽176] 本文中所引用或描述的各專利、專利申請案及公開案的掲示內容W全文引用的方 式并入本文中。
[0177] 熟習此項技術者應了解可對本發明的較佳實施例進行諸多改變及修飾，且該等改 變及修飾可在不背離本發明的精神的情況下進行。因此，預期隨附申請專利范圍覆蓋所有 該等等效變化形式，該等等效變化形式屬于本發明的真實精神及范疇內。
【主權項】
1. 一種醫藥組合物，其包含 (a) 至少一種脂質體，其具有選自由（i)磷脂及（ii)至少一種磷脂與膽固醇的混合物 組成的群的成粒子組分； (b) 至少一種多價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽； (c) 至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽；及 (d) 兩性治療劑、其衍生物或其醫藥學上可接受的鹽。2. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該單價相對離子供體為陰離子或共價連接陰離子 官能基的實體。3. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該單價相對離子供體的該醫藥學上可接受的鹽選 自由以下組成的群：（i)陰離子或共價連接陰離子官能基的實體；（ii)陽離子，其中該陰離 子或該陰離子官能基與該等陽離子配成離子對；及（iii)其組合。4. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體包含共價連接一個以上陰離 子官能基的實體。5. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體的該醫藥學上可接受的鹽選 自由以下組成的群：（i)共價連接一個以上陰離子官能基的實體；（ii)陽離子，其中該陰離 子官能基與該等陽離子配成離子對；及（iii)及其組合。6. 如權利要求2或3的醫藥組合物，其中該陰離子選自由以下組成的群：檸檬酸根、硫 酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其混合物。7. 如權利要求2、3、4或5的醫藥組合物，其中該陰離子官能基選自由以下組成的群： 檸檬酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、焦磷酸根、羧酸根及其混合物。8. 如權利要求3或5的醫藥組合物，其中該陽離子包含至少一種選自由以下組成的群 的陽離子：鈣離子、鎂離子、鈉離子、鉀離子、錳離子及NR4+及其混合物，其中R為Η或有機基 團。9. 如權利要求8的醫藥組合物，其中該陽離子為銨。10. 如權利要求4或5的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體或該醫藥學上可接受的 鹽包含一種以上陰離子官能基，其總價數當量為約ImEq至約320mEq。11. 如權利要求4或5的醫藥組合物，其中該陰離子官能基為硫酸根，其總價數為約 ImEq至約 250mEq。12. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體為選自由以下組成的群的 分子：硫酸聚葡萄糖、硫酸化肝素、角叉菜膠、粘蛋白、玻尿酸、硫酸軟骨素、硫酸角蛋白、硫 酸皮膚素及其混合物。13. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體的該醫藥學上可接受的鹽 為硫酸聚葡萄糖鈉或硫酸聚葡萄糖銨。14. 如權利要求12的醫藥組合物，其中硫酸聚葡萄糖的分子量為約1，600道爾頓至約 8, 000道爾頓。15. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該單價相對離子供體的濃度為約100mM至約 500mM〇16. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該單價相對離子供體的濃度為約150mM至約 450mM〇17. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體的濃度為約0.ImM至小于約 10mM〇18. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該兩性治療劑為長春花生物堿 (vincaalkaloid)〇19. 如權利要求1的醫藥組合物，其中該治療劑為拓撲異構酶抑制劑。20. -種醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種脂質體，其具有選自磷脂或至少一種磷脂與膽固醇的混合物的成粒子組 分； (b) 0.ImM至10mM多價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽； (c) 150mM至450mM單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽；及 (d) 長春花生物堿。21. 如權利要求20的醫藥組合物，其中該多價相對離子供體為硫酸聚葡萄糖。22. 如權利要求20的醫藥組合物，其中該單價相對離子供體為硫酸銨。23. 如權利要求20的醫藥組合物，其中該脂質體進一步包含親水性聚合物。24. -種抑制癌細胞生長的方法，包括提供如權利要求1或20所述的有效量的醫藥組 合物。
【專利摘要】本發明是關于一種用于控制藥物釋放特性的醫藥組合物，其包含至少一種脂質體、至少一種多價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽、至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽及兩性治療劑。本發明亦關于所述的醫藥組合物用于制造抑制癌細胞生長的醫藥品的用途，其包含治療有效劑量的所述的醫藥組合物。
【IPC分類】A61K31/4375, A61K9/127
【公開號】CN105392474
【申請號】CN201480010159
【發明人】甘霈, 曾雲龍, 歐漢君
【申請人】臺灣微脂體股份有限公司, 美商Tlc生物醫藥公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2014年3月15日
【公告號】CA2906149A1, EP2968146A1, US20160030340, WO2014145187A1