控制藥物釋放的脂質體組合物的制作方法
【專利說明】控制藥物釋放的脂質體組合物
[0001] 相關申請案的交叉引用
[0002] 本申請案主張2013年3月15日申請的美國申請案第61/792, 850號的權益，該案 的全部掲示內容W引用的方式并入本文中。
技術領域
[0003] 本發明是關于一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體、至少一種多價相對離子 供體或其醫藥學上可接受的鹽、至少一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽及治 療劑。本發明亦關于所述醫藥組合物用于制造抑制癌細胞生長的醫藥品的用途。
【背景技術】
[0004] 脂質體廣泛用作各種治療劑的活體內載體制劑。理想地，該等脂質體應具有高囊 封效率（encapsulatingefficiency)及延長的保留特性（extendedretentionprofile) (亦即在到達目標部位前釋放最少藥物）。 陽00引 NanoVNB'i產品為長春瑞濱（vinore化ine)的脂質體劑型，其使用脂質體提高 長春瑞濱在到達目標部位前的保留特性。NanoVNB蠻產品的臨床試驗第1期確實展現增 強的抗癌癥功效，但長春瑞濱在活體內延長的保留亦造成毒性增加。
[0006] 因此，需要提供一種脂質體組合物，利適其可調節的保留特性的功能遞送治療劑， 而在最佳抗癌癥功效與最小副作用之間獲得平衡。本發明解決此需要W及其他重要需要。
【發明內容】
[0007] 在一個實施例中，本發明是針對一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體、至少一 種多價相對離子供體（polyvalentcounteriondonor)或其醫藥學上可接受的鹽、至少 一種單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽，W及一治療劑、其衍生物或其醫藥學上 可接受的鹽。有利地，此醫藥組合物向治療劑提供可調節保留特性及可調節囊封百分率 (enc曰psul曰tionpercent曰ge)。
[0008] 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體，其具有： 一成粒子組分（particle化rmingcomponent),該成粒子組分是選自憐脂或至少一種憐脂 與膽固醇的混合物；0.ImM至lOmM多價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽；150mM至 450mM單價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽；及長春花生物堿（vincaa化aloid)。
[0009] 在一第Ξ實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種脂質體，其具 有：一成粒子組分，該成粒子組分是選自憐脂或至少一種憐脂與膽固醇的混合物；1毫當量 (mEq)至320mEq多價相對離子供體或其醫藥學上可接受的鹽；150mM至450mM單價相對離 子供體或其醫藥學上可接受的鹽；及兩性治療劑（amphipathictherapeuticagent)。
[0010] 本發明亦針對所述的醫藥組合物用于制造抑制癌細胞生長的醫藥品的用途，其包 含治療有效劑量的所述的醫藥組合物。本發明亦針對抑制有需要的個體的癌細胞生長的方 法。該方法包含投與本文所述的醫藥組合物，其中個體的癌癥的癥狀及病征減少。此方法 有利地提高癌細胞抑制且降低毒性。 W11] 應了解，含有此等術語的陳述不限制本文所述的標的物或限制W下專利的申請專 利范圍的意義或范疇。本專利所覆蓋的本發明實施例由W下申請專利范圍而非此
【發明內容】
界定。此
【發明內容】
為本發明各種態樣的高度概述且引入W下實施方式部分中進一步描述的 構思中的一些。此
【發明內容】
不欲鑒別所主張的標的物的關鍵或基本特征，其亦不欲用于分 隔W確定所主張的標的物的范疇。標的物將藉由參考整個說明書的適當部分、任何或所有 圖式及各技術方案來了解。
[0012] 本發明將在藉助于附圖及隨后的實施方式更易理解。
【附圖說明】
[0013] 圖1顯示脂質體中硫酸聚葡萄糖鋼及長春瑞濱的沉淀；
[0014] 圖2顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水（對照）組中的平均腫瘤體積；
[0015] 圖3顯示NanoVNB組、LV304組及生理食鹽水（對照）組中的平均存活時間；
[0016] 圖4顯示NanoVNB組及LV304組中的皮膚毒性評分。
【具體實施方式】
[0017] 定義
[0018] 除非另外指明，否則W下術語在用于上文及本發明中時應理解為具有W下意義。
[0019] 除非上下文清楚指明，否則如本文所用的單數形式「一（a/an)」及「該（the)」包 括所提及內容的復數形式。
[0020] 如本文所用的「有效量（effectiveamount)」包括醫藥組合物足W減少癌癥的癥 狀及病征的劑量，所述癥狀及病征包括，但不限于：重量減輕、疼痛及腫瘤質量，其中腫瘤質 量可在臨床上W可觸質量（palp油lemass)或經由各種成像手段W放射性方法測定。
[0021] 如本文所用的術語「治療（treat)」包括預防（例如防治）、減輕及根除性用途或 結果。 陽022] 術語「抑制（inhibit)」及「抑止（suppress)」包括使生長減緩或終止。
[0023] 術語「個體（subject)」可指患有癌癥的脊椎動物或視為需要癌癥治療的脊椎動 物。個體包括恒溫動物，諸如哺乳動物，諸如靈長類動物，且更佳人類。非人類靈長類動物 亦為個體。術語個體包括教化動物，諸如貓、狗等；家畜（例如牛、馬、豬、羊、山羊等）；及實 驗動物（例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等）。由此，本文涵蓋獸醫用途及醫藥劑型。
[0024] 術語「相對離子供體（counteriondonor)」包括能夠與治療劑形成鹽且不降 低治療劑的活性的相對離子供體。在一個實施例中，治療劑為具有凈負電荷的兩性酸 (amphipathicacid)，相對離子供體為陽離子或共價連接一或多個陽離子官能基的實體。 在另一實施例中，治療劑為具有凈正電荷的兩性堿（amphipathicbase)，相對離子供體為 陰離子或共價連接一或多個陰離子官能基的實體。相對離子供體在脂質體的載藥劑組分 (agentcarryingcomponent)中具有高溶解性，但具有低脂質體薄膜（雙層）滲透性。因 此，相對離子供體在裝載治療劑期間及在儲存期間維持在載藥劑組分中。 陽0巧]本文的所有數字均可理解為經「約（油out)」修飾。
[00%] 如本文所用的術語「烷基（a化yl)」指具有1至約10個碳原子的直鏈或分支鏈飽 和脂族基。烷基可包括多個碳，諸如Cl2、Cl3、Cl4、Cl5、Cl6、Cl7、Cl8、Cl9、Cl1。、〔2 3、〔2 4、C25、C26、C34、C35、C36、C45、C46及C56。舉例而言，Cl6烷基包括（但不限于）甲基、乙基、 丙基、異丙基、了基、異了基、仲了基、叔了基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有多達20 個碳原子的烷基，諸如（但不限于）庚基、辛基、壬基及癸基。
[0027] 如本文所用的術語「芳基（aryl)」指具有任何適合數量的環原子及任何適合數量 的環的芳族環系統。芳基可包括任何適合數量的環原子（ringatom)，諸如6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15或16個環原子W及6至10個、6至12個或6至14個環成員（ringmember)。 芳基可為15元單環、稠合形成雙環或Ξ環基團或由一鍵連接形成的聯芳基。代表性芳基基 團包括苯基、糞基及聯苯。其他芳基包括具有亞甲基鍵聯基團的苯甲基。一些芳基具有6 至12個環成員，諸如苯基、糞基或聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或糞基。 一些其他芳基具有6至20個環成員，諸如苯基。「經取代的芳基」可經一或多個選自面基、 徑基、氨基、烷基氨基、酷胺基、酷基、硝基、氯基及烷氧基的基團取代。
[0028] 本發明兩性酸的「醫藥學上可接受的鹽（pharmaceuticallyaccept油lesalt)」 為與堿形成的鹽，即陽離子鹽，諸如堿金屬及堿±金屬鹽，諸如鋼、裡、鐘、觀儀W及4種錠 鹽，諸如錠、Ξ甲錠、二乙錠及參-(徑基甲基）-甲基-錠鹽。
[0029] 類似的酸加成鹽（諸如礦物酸、有機簇酸及有機橫酸（例如鹽酸、甲燒橫酸、順下 締二酸）的酸加成鹽）亦可用于具有諸如化晚基的構造作為該結構的一部分的堿性治療 劑。
[0030] 脂質體
[0031] 如本文所用的術語「脂質體（liposome)」意謂多囊泡脂質體（multivesicular liposome,MVL)、多層囊泡（multilamellarvesicle,MLV)，亦或小或大的單層囊泡 (unilamellarvesicle,ULV)。脂質體經納米尺寸化且包含成粒子組分（particle-forming component)及載藥劑組分（agent-carryingcomponent)。成粒子組分形成封閉的脂質障 壁，且載藥劑組分包含由成粒子組分封閉的介質。
[0032] 成粒子組分