用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑和影像制劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫學成像領域，尤其涉及一種用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑和影像制劑。
【背景技術】
[0002]癌癥，又稱惡性腫瘤，已經成為二十一世紀影響人類身體健康及生命的最大殺手。臨床醫療工作中，惡性腫瘤的發現主要依賴于影像學、病理學及常規腫瘤標志等檢查技術。現有的常用于診斷腫瘤的影像學方法主要包括MRI (核磁共振成像)，SPECT (單光子發射斷層成像)，PET (正電子發射斷層成像)，但這些方法均有一定的局限性，雖在臨床上應用多年，卻缺乏足夠的敏感度和特異度，更重要的是難以早期發現腫瘤。若能早期發現癌變位點并及時對其進行靶向治療是目前為止針對癌癥最有效的治療方法之一。為了提高腫瘤患者的存活率和生活質量，研究更先進的診斷方法及制劑，來實現準確、及時的癌癥早期診斷及治療一直是人們努力的方向之一。
[0003]隨著生物醫學研究的不斷深入，可視化的生物成像技術在生命科學和醫學領域扮演著越來越重要的角色，相比于其它生物成像技術而言，熒光成像具有價格低廉、成像快速的特點，并具有分子水平的敏感性單分子成像，并能對腫瘤的生長進行標記和示蹤。此外，熒光成像技術可以對各種癌癥模型的腫瘤生長情況進行測量，實時監測癌癥治療中癌細胞的變化；定量的對小鼠整體原位瘤、轉移瘤及自發瘤進行無創傷地的檢測。
[0004]將熒光成像與CT成像、核磁共振成像、超聲成像以及光電成像結合的多模態成像技術，可以有效的利用各種成像技術的優勢，取長補短，在惡性腫瘤的早期、實時、快速診斷中具有巨大的應用前景。然而如何尋找到一種可以同時用于幾種成像手段的多模態成像制劑也成為了新的挑戰，許多問題比如制劑的靶向性不好，體內毒性大，穩定性差以及體內的信號強度弱等都亟待解決。
【發明內容】
[0005]發明目的:針對現有的針對于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期檢測的種種技術缺陷，本發明提供了一種用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑，該金屬離子試劑能夠在腫瘤等病變細胞內原位合成用于多模態成像的影像制劑，可非侵入式的對病灶部位進行實時動態的高靈敏快速示蹤和監測，實現對惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期、快速、多模態成像檢測，且無生物毒副作用，檢測方法簡便易行。
[0006]為達到上述目的，本發明是通過以下的技術方案來實現的:
[0007]本發明所述的用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑，其為含有金屬離子的水溶液，所述的金屬離子由鐵離子或亞鐵離子與鎂離子、過渡金屬離子、稀土金屬離子和貴金屬離子中的至少一種配制而成；其中，所述的過渡金屬離子為鈰離子、鋅離子中的一種或兩種的混合物；金屬離子試劑中，鐵離子或亞鐵離子與其他金屬離子的摩爾比為5?1:1。
[0008]本發明金屬離子試劑中含有亞鐵離子或鐵離子，亞鐵離子或鐵離子與其他金屬離子相配合發揮作用，其他金屬離子為鎂離子、過渡金屬離子、稀土金屬離子和貴金屬離子中的至少一種。本領域技術人員可以理解，金屬離子試劑中，鐵離子或亞鐵離子與其他金屬離子的摩爾比為5?1:1，此處，是將金屬離子試劑中鐵離子或亞鐵離子以外的金屬離子作為整體來計算。
[0009]所述的稀土金屬離子為銪離子、鑭離子中的一種或兩種的混合物。
[0010]所述的貴金屬離子為金離子、銀離子、鉑離子中的一種或兩種的混合物。
[0011]優選的，所述的金屬離子由鐵離子或亞鐵離子與鎂離子、過渡金屬離子、稀土金屬離子和貴金屬離子中的一種或兩種配制而成。
[0012]優選的，所述的金屬離子由鐵離子或亞鐵離子與鎂離子、鈰離子、鋅離子、銪離子、鑭離子、金離子、銀離子、鉑離子中的一種或兩種配制而成。進一步的，配制的金屬離子組合可以為鐵離子、銪離子和鋅離子；鋅離子、金離子和亞鐵離子；銪離子和亞鐵離子；金離子、銀離子和鐵離子；鋅離子和亞鐵離子；等。
[0013]優選的，金屬離子試劑中，鐵離子或亞鐵離子的濃度為5?10mmol/L。金屬離子試劑的濃度及使用量根據使用對象而定。
[0014]本發明的金屬離子試劑中，金屬離子由可溶于水的含相應金屬離子的化合物提供，如，鈰離子由可溶性的含鈰離子化合物如醋酸鈰、硝酸鈰、硫酸高鈰等提供；鋅離子由可溶性的含鋅離子化合物如氯化鋅、硝酸鋅、葡萄糖酸鋅、硫酸鋅等提供；金離子由可溶性的含金離子的化合物如氯金酸、八氯化四金、氯化金、三氯化金、一氯化金等提供；銀離子由可溶性的含銀化合物如銀氨、硝酸銀等提供；銪由可溶性的含銪離子的化合物如硝酸銪、硫酸銪、氯化銪、氟化銪、碳酸銪、醋酸銪等提供；鐵離子或亞鐵離子由可溶性的含鐵離子或亞鐵離子的化合物如硝酸鐵、氯化鐵、硝酸亞鐵、氯化亞鐵等提供。
[0015]本發明的金屬離子試劑由含金屬離子的化合物溶于水制成，水可采用超純水。具體制備措施如下:
[0016]將其他金屬離子(鎂離子、過渡金屬離子、貴金屬離子及稀土金屬離子，根據具體的配方進行選擇)分別溶于超純水，均配制成一定的濃度(5?lOmmol)。將其他金屬離子(過渡金屬離子、貴金屬離子及稀土金屬離子)與鐵離子或亞鐵離子溶液按照體積比1:1至1:5之間的比例混合溶于超純水，均配制成一定的濃度(5?1mmol)。
[0017]利用已配制的其他金屬離子(鎂離子、過渡金屬離子、貴金屬離子及稀土金屬離子)與鐵離子或亞鐵離子的混合檢測試劑對體液(如血液或血清等)或者尿液進行測試，結果顯示，惡性腫瘤和心腦血管相關疾病實驗組的光學以及電化學特性發生了顯著的變化，而正常對照組無明顯變化。
[0018]本發明還提供了一種用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的影像制劑，由所述的金屬離子試劑在病灶部位通過原位生物作用定點合成。
[0019]對于惡性腫瘤，所述的病灶部位為肝癌、肺癌、宮頸癌、白血病、骨肉瘤、腦瘤或白血病的病灶部位；對于心腦血管相關疾病，所述的病灶部位為腦卒中或老年癡呆癥的病灶部位。
[0020]本發明提供了所述的用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑在惡性腫瘤和心腦血管相關疾病靶向多模態成像的應用。以腫瘤模型鼠為例說明其應用步驟，該金屬離子制劑用于腫瘤靶向成像時，將0.05?0.2ml金屬離子試劑通過尾靜脈注射或局部注射到對照組模型鼠和腫瘤模型鼠體內，金屬離子試劑可快速在鼠的病灶部位富集并原位合成影像制劑，使用小動物活體熒光成像儀、CT成像儀、超聲成像儀以及MRI對模型鼠進行成像，成像時間窗為I?72小時。
[0021]本發明還提供了所述的用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病早期快速檢測及多模態成像的金屬離子試劑在制備造影劑中的應用。
[0022]所述造影劑用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病多模態成像檢測中。
[0023]與現有技術相比，本發明的有益效果為:
[0024](I)本發明金屬離子試劑、影像制劑采用生物相容性優良的過渡金屬離子、稀土金屬離子及貴金屬離子等，與鐵離子或亞鐵離子相配合，通過與靶向生物活性分子定點作用實現相關病灶部位的精準靶向標記與快速成像檢測，可進行活體非侵入式的實時動態的高靈敏快速示蹤和監測。(2)本發明的金屬離子試劑、影像制劑無生物毒副作用，檢測方法簡便易行，有效避免了傳統納米材料合成過程中引入的化學試劑以及納米材料穩定劑對有機體造成的生物毒性，同時避免了傳統納米材料易被網狀內皮系統捕獲后被清除從而不能到達病灶組織的缺點，以便實現活體靶向成像分析。(3)本發明的金屬離子試劑、影像制劑可應用于惡性腫瘤和心腦血管相關疾病的多模態成像檢測中，成像效果好。結果表明:通過CT、MR1、熒光、超聲、光聲以及拉曼光譜(SERS)成像等能快速識別檢測惡性腫瘤和心腦血管相關疾病發病部位并富集在該區域，實現靶向病灶部位的精準標記。以上結果說明本發明金屬離子試劑、影像制劑可以實現對癌癥和心腦血管相關疾病的早期、快速、多模態(CT、超聲、熒光、光聲以及MRI等)成像