質化，直到其分散和形成懸液。其它賦形劑/添 加劑溶于連續相的乳液。
[0180] 在一些實施方式中，原料是基于水的，然而本發明的可吸入干粉制劑還能用有機 溶劑或二溶劑體系制備。乙醇/水體系特別用作控制一種或多種含顆粒物質的溶解度的手 段。溶劑基體系特別用于含疏水賦形劑如三亮氨酸和/或亮氨酸的制劑，其溶于液體原料。
[0181] 控制藥品含水量重要。對于不水合的藥物，粉末的含水量優選小于5%，更典型地 小于3%或甚至2%w/w。然而，含水量必須高到足以確保粉末不顯示顯著靜電引力。噴霧 干燥粉末的含水量可由卡爾費休滴定法（KarlFischertitrimetry)測定。
[0182] 在一些實施方式中，原料噴霧在溫熱過濾氣流中干燥，所述氣流蒸發溶劑并將干 燥產物傳送到收集器。然后，廢氣用溶劑耗盡。可調整噴霧干燥器的操作條件如入口溫度 和出口溫度、加料速度、霧化壓力、干燥空氣流速和噴嘴結構，以生成需要的粒徑、含水量和 所得干顆粒產品收率。根據本文的教導，選擇合適的設備和加工條件在技術人員的認知 范圍內并可在無需過度實驗的情況下實現。NIRO?PSD-I?型干燥機的示例性設置如 下：約80°C -約200°C的入口溫度，如IKTC -170°C ;約40°C -約120°C的出口溫度，如約 60°C -10CTC;約 30g/min_ 約 120g/min 的液體流速,如約 50g/min-100g/min ;約 140scfm-約 230scfm的總氣流，如約160scfm_210scfm ;約30scfm_約90scfm的霧化空氣流速，如約 40scfm-80scfm。噴霧干燥原料的固體含量通常在 0. 5% w/v (5mg/ml) -10% w/v (100mg/ml) 范圍內，如I. 0% w/v-5. 0% w/v。當然，所述設置根據所用裝置規模和類型以及所用溶劑體 系性質而變化。無論如何，這些和類似方法的應用能形成直徑適合于氣溶膠沉積到肺中的 顆粒的形成。
[0183] 干燥時，顆粒表面形成疏水磷脂皮膚。水溶性藥物和賦形劑擴散到整個霧滴。最 后，油相失去噴霧干燥顆粒中剩下的孔和多皺顆粒形態。顆粒表面性質和形態可通過控制 原料內組分的溶解度和擴散性來控制。表面活性疏水賦形劑（如三亮氨酸、磷脂、脂肪酸 皂）可在界面處濃縮，改善粉末流化和分散性，同時也推動顆粒表面粗糙度增加。
[0184] 在所含原料內賦形劑都溶于原料的實施方式中，所分散活性成分上的核殼包衣由 溶解溶質物理性質差異推動。
[0185] 可加入成孔劑以增加顆粒表面皺度。這改善顆粒的流化和分散特征。
[0186] 在本發明工藝第二步驟的實施方式中，非活性干粉顆粒制備自第二原料且所述原 料進行噴霧干燥以提供非活性干粉顆粒。第二原料包括藥學上可接受疏水賦形劑，優選基 本沒有活性成分。
[0187] 所述顆粒可選包含額外添加劑以使組合物膨脹。盡管在使用基于乳液的原料時這 可能不是必須的，對于在水性或乙醇原料中溶解度有限的賦形劑如三亮氨酸而言，需要其 它膨脹劑。優選的膨脹劑是碳水化合物如蔗糖、海藻糖、糖醇如甘露醇、或者鹽或緩沖液。
[0188] 含非活性劑干粉顆粒與含活性劑顆粒之比可通過含活性劑干粉顆粒限制待噴霧 干燥液體原料中晶體藥物溶解所需的載藥量來確定。在一些實施方式中，非活性顆粒本質 上起"濾器"作用以獲得遞送治療劑量API所需的理想載藥量，API在粉末容器中采用可接 受填充質量。
[0189] 制備第二原料所用的疏水賦形劑可以是與制備第一原料所用相同的疏水賦形劑 或可以是不同的疏水賦形劑。在同一疏水賦形劑用于第一步驟所形成活性干粉和第二步驟 所形成非活性干粉顆粒的實施方式中，所得的本發明干粉制劑通常特征為基本相同的理化 性質，其產生混合物所需的均勻性。
[0190] 液體的選擇取決于活性成分的理化性質。可選的有用液體包括水、乙醇、乙醇/ 水、丙酮、二氯甲烷、二甲亞砜和其它如ICHQ3C指南定義的3類溶劑，例如《ICHTopic Q3C(R4)雜質：殘留溶劑的指導原則》（ICHTopicQ3C(R4)Impurities:Guidelinefor ResidualSolvents) (2009 年 2 月的歐洲藥品管理局參考CPMP/ICH/283/95)。
[0191] 任何噴霧干燥步驟和/或所有噴霧干燥步驟可用制備噴霧干燥顆粒的常規設備 完成，所述顆粒用于吸入給藥的藥品。市售可得噴霧干燥器包括BiichiLtd.和NiroCorp. 制造的干燥器。
[0192] 如上就含晶體活性成分的顆粒所述，顆粒表面性質和形態可通過控制原料內組分 的溶解度和擴散性來控制。表面活性疏水賦形劑（如三亮氨酸、磷脂、脂肪酸皂）可在界面 處濃縮，改善粉末流化和分散性，同時也推動顆粒表面粗糙度的增加。
[0193] 對于所含固定劑量組合包括2種或更多活性成分的實施方式，所述活性成分可溶 解或分散于第一或第二原料，或者另外或替代地在第三原料中。額外活性成分可以晶體或 非晶形式配制。
[0194] 在本發明工藝第三步驟的實施方式中，活性干粉顆粒和非活性干粉顆粒進行混合 或攪拌以提供本發明的可吸入干粉制劑。
[0195] 第一步驟制備的活性干粉顆粒能與第二步驟制備的非活性干粉顆粒混合，采用常 規混合設備。
[0196] 在一些實施方式中，第一、第二和第三步驟在單步顆粒產生和混合工藝"噴霧-混 合"中完成。此工藝中，活性干粉顆粒從一個或多個噴霧干燥噴嘴射出并與從附近一個或多 個其它噴霧干燥噴嘴射出的非活性干粉顆粒混合。這能通過可單獨加入原料的多頭霧化器 容易實現。US8524279,Snyder等公開了這種多頭霧化器。
[0197] 相對于常規機械混合操作，噴霧干燥省卻了中間存儲的需求，降低產品污染和/ 或產品損失的風險，減少資本設備成本，從而降低生產時間和成本。此外，噴霧混合工藝減 少摩擦帶電的可能性，而這可能在傳統混合操作中是個問題。
[0198] 混合物均勻性可用填充入箔-箔泡罩后噴霧混合物制劑中的活性成分來分析。在 這方面，含量值應最低限度滿足當前含量均勻度監管指南，其規定相對標準偏差（RSD)應 小于或等于6%。在本文的一些實施方式中，對于批次開始、中間和結束的至少1個或2個 或每一個，含量均勻度RSD應小于5%，或小于4%或小于3%或小于2%。在本發明工藝和 制劑的一些實施方式中，含量值的均勻度在藥品裝運和保存期間維持至少2年。
[0199] 治療應用
[0200] 本發明實施方式提供治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，尤其是哮喘和阻塞性肺 疾病，所述方法包括向所需對象給予有效量的上述干粉制劑。
[0201] 在一個或多個實施方式中，治療方法包括向對象給予含3種活性劑的干粉制劑 ("trombo"），所述制劑包括約0. 5-3%w/w馬來酸諱達特羅、約0. 5-3%w/w糠酸莫米松、 約0? 5-3 %w/w格隆溴銨、約89-98 %DSPC加氯化鈣和約0? 1-1 %w/w馬來酸（作為緩沖 液）。
[0202] 在一個或多個實施方式中，治療方法包括向對象給予含2種活性劑的干粉制劑 ("combo")，所述制劑包括約0. 5-3%w/w馬來酸諱達特羅、約0. 5-3%w/w糠酸莫米松、約 93-99 %w/wDSPC加氯化鈣和約0. 1-1 %w/w馬來酸（作為緩沖液）。
[0203] 在一個或多個實施方式中，治療方法包括向對象給予含2種活性劑的干粉制劑 ("combo"）：包括約0? 5-3%w/w馬來酸茚達特羅、約0? 5-3%w/w格隆溴銨、約93-99% DSPC加氯化鈣和約0. 1-1 %w/w馬來酸（作為緩沖液）。
[0204] 本發明還涉及上述干粉制劑在生產治療阻塞性或炎性氣道疾病的藥物中的應用， 尤其是哮喘和阻塞性肺疾病。
[0205] 本發明還提供上述干粉制劑用于治療阻塞性或炎性氣道疾病，尤其是哮喘和阻塞 性肺疾病。
[0206] 根據本發明治療疾病或病癥可以是癥狀療法或預防性療法或兩者皆可。
[0207] 本發明可應用的示例性阻塞性或炎性氣道疾病包括任何類型或成因的哮喘，包括 內因性（非過敏性）哮喘和外因性（過敏性）哮喘。治療哮喘還應理解成涵蓋治療諸如年 齡小于4或5歲的對象，其顯示喘息癥狀并診斷或可診斷為"喘息嬰兒"，確立的患者類別為 主要醫療救護且現在經常鑒定為初期或早期哮喘。（方便起見，此特定哮喘病癥稱為"喘息 嬰兒"綜合征。）
[0208] 治療哮喘的預防功效將通過癥狀發作如急性哮喘或支氣管收縮發作的頻率或嚴 重度降低、肺功能改善或氣道高敏性改善來證明。其可進一步通過對其它對癥療法的需求 減少來證明，如在發生時用于或限制或中斷癥狀發作的療法，例如抗炎（如皮質類固醇）或 支氣管擴張性。對哮喘的預防性益處可能尤其在傾向于有"晨降"的對象中更明顯。"晨降" 是一種認可的哮喘性綜合征，在相當大比重的哮喘患者中常見且特征為哮喘發作，如時間 為約4-6am，即有時通常顯著不同于任何前面給藥的對癥性哮喘療法。
[0209] 本發明可應用的其它阻塞性或炎性氣道疾病包括急性/成人呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、包括慢性支氣管炎在內的慢性阻塞性肺疾病或氣道疾病（COPD或COAD)、或與之相 關的呼吸困難、氣腫以及其它藥物治療導致的氣道高敏性惡化，尤其是其它吸入藥物治療。 本發明還應用于治療任何類型或成因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、 格魯布性、慢性或結核性支氣管炎。本發明可應用的更多阻塞性或炎性氣道疾病包括任何 類型或成因的塵肺病（炎性，常見職業性，肺病，常伴隨氣道阻塞，無論慢性或急性，且由反 復吸入粉塵引起），包括例如礬土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙 塵肺和棉塵肺。還考慮囊性纖維化相關性支氣管擴張和非囊性纖維化支氣管擴張。
[0210] 本發明干粉制劑的實施方式特別用于治療哮喘、coro或兩者。
[0211] 本發明可應用的示例性全身性疾病和病癥包括但不限于肺動脈高壓。
[0212] 單位劑型
[0213] 本發明還提供單位劑型，所述劑型包括含本發明干粉制劑的容器。
[0214] 在一個實施方式中，本發明涉及單位劑型，所述劑型包括含3種活性劑干粉制劑 ("trombo"）的容器：包括約0. 5-3%w/w馬來酸諱達特羅、約0. 5-3%w/w糠酸莫米松、約 0? 5-3 %w/w格隆溴銨、約89-98 %DSPC加氯化鈣和約0? 1-1 %w/w馬來酸（作為緩沖液）。 在本發明實施方式中，單位劑型包括0. 5mg-10mg的填充質量。
[0215] 在一個實施方式中，本發明涉及單位劑型，所述劑型包括含2種活性劑干粉制劑 ("combo"）的容器：包括約0? 5-3%w/w馬來酸諱達特羅、約0? 5-3%w/w糠酸莫米松、約 93-99%w/wDSPC加氯化鈣和約0. 1-1 %w/w馬來酸（作為緩沖液）。在本發明實施方式 中，單位劑型包括0. 5mg-10mg的填充質量。
[0216] 在一個實施方式中，本發明涉及單位劑型，所述劑型包括含2種活性劑干粉制劑 ("combo"）的容器：包括約0? 5-3%w/w馬來酸諱達特羅、約0? 5-3%w/w格隆溴銨、約 93-99%DSPC加氯化鈣和約0. 1-1%w/w馬來酸（作為緩沖液）。在本發明實施方式中，單 位劑型包括〇. 5mg-10mg的填充質量。
[0217]容器示例包括但不限于膠囊、泡罩或由金屬、聚合物（如塑料、彈性體）、玻璃等構 成的容器密閉系統。
[0218] 所述容器可插入霧化裝置。所述容器能具有合適形狀、尺寸和材料以包含干粉制 劑并在可用狀態下提供干粉制劑。例如，所述膠囊或泡罩可包括所含材料不與干粉制劑發 生不利反應的壁。另外，所述壁可包括允許膠囊打開的材料以使干粉制劑能霧化。在一個 或多個形式中，所述壁包括一種或多種明膠、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙二醇-復合 hpmc、羥丙基纖維素、瓊脂、鋁箔等。對于當前市售哮喘/coro治療，容器內的填充物質范圍 為 0? 5mg-10mg，優選lmg-4mg范圍。
[0219] 還考慮使用箔_箔泡罩。根據本文的教導，選擇用于泡罩的合適的箔在技術人 員認知范圍內。所用箔性質由密封的透濕性、材料形成大小和形狀適當的泡罩的能力來 推動。在一個實施方式中，所述粉末加載到箱 -箱泡罩中，質量體積為0. 5-10mg，優選 LOmg-4.Omg0
[0220] 遞送系統
[0221] 本發明還提供遞送系統，所述系統包括吸入器和本發明干粉制劑。
[0222] 在一個實施方式中，本發明涉及遞送系統，所述系統包括干粉吸入器和吸入用干 粉制劑，所述制劑包括第一工程粉末和第二工程粉末的基本均勻混合物，所述第一工程粉 末包括含分散于藥學上可接受疏水賦形劑的治療活性成分的噴霧干燥顆粒，所述第二工程 粉末包括含形成自藥學上可接受疏水賦形劑且基本沒有任何治療活性成分的噴霧干燥顆 粒，所述第一工程粉末中活性成分的載荷高到足以限制該活性成分在待噴霧干燥原料中的 溶解。
[0223] 吸入器
[0224] 合適的吸入器包括干粉吸入器（DPI)。一些這類吸入器包括單元劑量吸入器，其中 干粉保存于膠囊或泡罩，患者在使用前將一個或多個膠囊或泡罩加載到裝置中。其它多劑 量干粉吸入器包括劑量預封裝到箔-箔泡罩的吸入器，例如套筒、板條或輪子。
[0225] 優選的干粉吸入器包括多劑量干粉吸入器，如DISKUS? (GSK，描述于US 6536427)、DISKHALER?(GSK，描述于WO97/25086)、GEMINI? (GSK,，描述于WO05/14089)、 GYROHALER?(Vectura，，描述于WO05/37353)、PROHALER?(Valois，描述于WO03/77979)和 TWISTHALER?(Merck，描述于WO93/00123、W0 94/14492 和WO97/30743)吸入器。
[0226] 優選的單劑量干粉吸入器包括AEROLIZER?(Novartis，描述于US3991761)和 BREEZHALER? (Novartis，描述于US專利申請公開 2007/0295332(Ziegler等）。其它合適 的單劑量吸入器包括US專利8069851和7559325所述的吸入器。
[0227] 優選的單元劑量泡罩包括Glusker等的美國專利申請公開文獻US2010/0108058 所述的吸入器，一些患者發現其更容易且更方便用于遞送需要每日一次給藥的藥物。
[0228] 尤其優選的吸入器是多劑量干粉吸入器，其中流化和分散粉末的能量由患者提供 (即"被動"MD-DPI)。本發明粉末在較低最大吸氣流速（PIF)下有效地流化和分散。因此，有 效觀察PIF下的粉末分散小變化平衡了隨著PIF增加出現的慣性碰撞增加，使得流速獨立 于肺沉積。就本發明觀察到的粉末流速依賴性缺失促使總體患者間變化減少。合適的基于 泡罩的被動多劑量吸入器包括Diskustm(Gsk)、GYR〇HALER?(Vectura)、Diskhalertm(Gsk)、 GeMINItm(GSK)和PROHALER?(Valios)裝置。
[0229] -些患者可優選使用"主動型"多劑量干粉吸入器，其中流化和分散粉末的能量由 吸入器提供。合適的這類吸入器包括可增壓干粉吸入器，例如WO96/09085、W0 00/072904、 WO00/021594和WO01/043530所公開吸入器以及ASPIRAIR?(Vectura)吸入器。其它主動 型裝置包括可獲自MicroDoseTechnologiesInc.的那些，如美國專利公開2005/0183724 所述裝置。優選的裝置不僅用裝置的驅動零件（例如壓縮空氣、葉輪）均勻分散粉末，而且 使呼吸分布標準化從而不產生反向流速依賴性（即肺沉積增加，PIF減小），這在主動型DPI 中常見。
[0230] 膠囊
[0231] 其它實施方式和特征部分列于以下描述，部分對本領域技術人員而言在查閱說明 書后可清楚了解或可通過實施本發明而掌握。
[0232] 本發明通過下列實施例進一步說明，所述實施例不應構成限制。
[0233] 實施例所用縮寫表
[0234]以下縮寫用于實施例：
[0235] API 活性藥物成分
[0236] DSPC 二硬脂酰磷脂酰膽堿
[0237]PFOB全氟溴辛烷
[0238] RP-HPLC反相高效液相色譜 實施例
[0239] 實施例1-制備馬來酸茚達特羅和馬來酸茚達特羅+糠酸莫米松的噴霧混合干粉 制劑
[0240] 此實施例中，通過噴霧混合工藝制備含馬來酸茚達特羅的本發明干粉制劑。這包 括含馬來酸茚達特羅和糠酸莫米松固定劑量組合的制劑。
[0241] 制備5種噴霧混合制劑（見表3和4)并在NiroPS-I標度噴霧干燥機上噴霧干 燥，所述干燥器裝有多頭HYDRA?霧化器。HYDRA?霧化器（圖3)包含5個雙流體噴嘴（見 圖3A)，各由獨立液體供料管線控制，如圖3B所示。采用常見輸氣管道向所有噴嘴供應霧 化氣體（壓縮空氣）。調整噴嘴以盡可能減少干燥中的噴霧羽流相互作用。對于下述5批 次，僅使用5個噴霧嘴中的3個（供料管線A、B、C)。噴霧干燥原料的組成和液體流速如表 3所詳述。同樣顯示用于噴霧混合的散裝粉末中馬來酸茚達特羅（頂）和糠酸莫米松（MF) 的組合物。
[0242] 對于批次I，供料管線A包含6 %w/w頂（基于游離堿）。剩余的供料管線A由2:1 摩爾比的DSPC:氯化鈣組成。供料管線B和C的原料是100%的2:1摩爾比的DSPC:氯化 鈣。就所有噴霧混合物組而言，總固體負荷是30mg/mL，采用10:lw/wPF0B:賦形劑（DSPC， 氯化鈣，海藻糖，馬來酸鈉）。噴霧混合制劑中的終頂含量是1.44%。因此，供料管線A 的載藥量增加超過4倍。
[0243] 批次