噴霧干燥制劑經噴霧混合的脫非晶化的制作方法

噴霧干燥制劑經噴霧混合的脫非晶化的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制備自水原料的噴霧干燥顆粒的制造方法和組成，所述原料包括一種 或多種活性藥物成分的懸液。本發明還涉及有機化合物和其作為藥物的應用，尤其是物理 和化學性質穩定且基本一致的干粉制劑，所述制劑包含1、2、3或更多種活性成分。所得粉 末制劑用于治療多種疾病和病癥。
[0002] 發明背景
[0003] 用于有效地治療呼吸道疾病的活性藥物成分（API) -般配制用于經便攜式吸入 器吸入給藥。便攜式吸入器的種類包括壓力定量氣霧吸入器（PMDI)和干粉吸入器（DPI)。
[0004] 藥物開發中，強烈優選晶體API。市場上主流的呼吸道藥品是基于結晶固體，所述 藥品包括所有哮喘/coro治療。晶體APi趨向高水平純度和穩定性，尤其是鑒定熱力學最 穩定的多晶型時。
[0005] 呼吸道藥物遞送對晶體API形成額外限制。首先，API通常必須能夠微粒化以獲 得約Iy 可吸入粒度范圍內的藥物顆粒。研磨工藝可能導致結晶度部分損失，形成 無定形或無序材料。晶體API內的少量這種結晶缺陷型材料可對所配制藥品的化學和物理 穩定性產生不利影響。藥物固體中觀察到的大部分物理不穩定問題優先在無序非晶體區內 出現。因此，API通常必須經歷額外脫非晶化過程以增加或保持結晶度。特別地，乳糖混合 物可能需要脫非晶化步驟以限制粉末顆粒的無定形含量。
[0006] 目前，市場上主流的吸入產品組合了微粒化API與粗乳糖一水合物形成患者吸入 的混合物。噴霧干燥是制備吸入用粉末的替代制造工藝。
[0007] 噴霧干燥是通過熱氣干燥從液體溶液或溶于液體的顆粒懸液中生成干粉末的方 法。所得干粉末可用DPI或有pMDI的合適推進劑的懸液給藥。噴霧干燥能控制表面組成 和粒子形態，這些是獲得良好粉末流化和分散性的關鍵因素。這進而使得肺靶向和劑量一 致性相比基于微粒化API與粗乳糖一水合物的制劑顯著改善。
[0008] 噴霧干燥的優勢在于其能控制API的物理形態。根據原料組成和噴霧干燥條件， API可在噴霧干燥工藝中改造成晶體或非晶形。藥品中的API物理形態對保存的化學穩定 性產生影響。一些API作為無定形固體時更穩定，而另一些在晶形時更穩定。對于小分子， 尤其是治療哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD)的療法，通常優選維持晶形的API。
[0009] 制備含晶體API的噴霧干燥顆粒的方法是在非溶劑連續液相噴霧干燥微粒化API 懸液。對于水溶性差的晶體API，方法是噴霧干燥分散于水包油乳液的API懸液（基于懸液 的PULM0SPHERE?過程）。
[0010] 治療哮喘和慢性阻塞性肺病患者的API在約5微克（meg) -500mcg名義劑量范圍 內高效。用于干粉吸入器（DPI)的泡罩容器中可獲得的最小填充質量是約500mcg，約1毫 克（mg)-2mg范圍的填充質量對高速灌裝線而言更實用。對于基于膠囊的DPI，最小填充質 量可能甚至更高，如2mg-6mg.。哮喘/COro治療的高效能和最小填充質量約束對噴霧干燥 制劑的祀載藥量形成限制。一般，載藥量低于10%w/w，更常在約0. 1%w/w-5%w/w這一 等級。
[0011] 哮喘/coro治療的噴霧干燥制劑的高效（低載藥量）對這些有效API的顆粒工程 改造策略形成限制。例如，在基于懸液的原料中，其中API分散為溶于液體的精細微晶體， 低載藥量可導致溶解性弱的晶體藥物部分增加，所述藥物可溶于液體。由于噴霧干燥工藝 的快速干燥動力學（毫秒時標），溶解的API-般在經噴霧干燥藥品中轉化成非晶相。對于 許多API，亞穩態非晶相的化學降解率相對晶體藥物增加。

【發明內容】

[0012] 本發明實施方式提供在噴霧干燥顆粒中達到靶API含量且同時在噴霧干燥工藝 中維持API結晶度的組合物，甚至當API在待噴霧干燥懸液的連續液相中溶解度有限時。這 提供脫非晶化以限制粉末顆粒的無定形含量。
[0013] 本發明實施方式提供無定形含量下降的晶體API的噴霧干燥制劑，使得API保存 的化學和/或物理穩定性改善。
[0014] 本發明實施方式提供使API溶解部分最少的組合物和方法，從而對應盡可能減少 終產物中潛在不穩定的無定形API。
[0015] 本發明實施方式提供由API噴霧干燥懸液制備的顆粒，其中選擇和/或控制API 的劑量和溶解度以限制API溶解于液相原料。
[0016] 本發明的一方面中，提供在基于懸液的噴霧干燥工藝中減少活性藥物成分（API) 溶解部分的方法，所述方法包括噴霧干燥含賦形劑和API的原料，其藥物含量高于終藥品 所需，產生藥物含量較高的顆粒。隨后，這些顆粒與噴霧干燥載劑顆粒（無API)混合。所 得混合物導致無定形API形成的減少，因此，提高貯存中的化學穩定性。
[0017] 另一方面，載劑顆粒能另外或替代地由含第二API和賦形劑的噴霧干燥顆粒取 代，形成2種或更多活性成分的固定劑量組合，其中第一API的溶解部分在所述固定劑量組 合中減少。
[0018] 第一方面，本發明涉及吸入用工程粉末制劑，包括第一工程粉末和第二工程粉末 的基本均勻混合物，所述第一工程粉末包括含晶體治療活性成分的噴霧干燥顆粒，所述活 性成分分散于藥學上可接受疏水賦形劑，所述第二工程粉末包括從藥學上可接受疏水賦形 劑形成的噴霧干燥顆粒，其基本沒有任何治療活性成分，所述第一噴霧干燥粉末中的活性 成分加載高到足以限制該活性成分在待噴霧干燥原料中溶解。
[0019] 本發明的干粉制劑可包含1、2、3或更多種活性成分。所述額外活性成分可在第一 和/或第二工程粉末中共配制，和/或可在第三或更多的一種或多種工程粉末中配制。所 述額外活性成分可以晶體或非晶形存在。
[0020] 第一液體原料中晶體活性成分的溶解百分比小于10%w/w，優選小于5%w/w或 1 %w/w〇
[0021] 在一些實施方式中，第一工程粉末和第二工程粉末具有一種或多種基本相似的理 化性質（如粒子形態、表面組成、振實密度和基本粒徑分布）。優化這些性質以提供工程粉 末混合物，其可使用少許能量來流化和分散，具有高肺遞送效率且裝運或保存時分離的傾 向小。
[0022] 所述活性成分可以是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病的任何活性藥物成分，尤其 是哮喘和C0PD。合適的活性成分包括長效0 2 -激動劑如沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅和其 鹽，毒蕈堿拮抗劑如噻托溴銨及格隆銨和其鹽，以及皮質類固醇，包括布地奈德、環索奈德、 氟替卡松及莫米松和其鹽。合適的示范性組合包括（馬來酸茚達特羅和格隆溴銨）、（乙酸 茚達特羅和格隆溴銨）、（昔萘酸茚達特羅和格隆溴銨）、（馬來酸茚達特羅和糠酸莫米他 松）、（富馬酸福莫特羅和布地奈德）、（昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松）、（昔萘酸沙美 特羅和噻托溴銨）、（富馬酸福莫特羅和噻托溴銨）、（馬來酸茚達特羅、糠酸莫米他松和格 隆溴銨）、（乙酸茚達特羅、糠酸莫米他松和格隆溴銨）、（昔萘酸茚達特羅、糠酸莫米他松和 和格隆溴銨）和（富馬酸福莫特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨）。
[0023]第二方面，本發明涉及制備噴霧干燥顆粒的可吸入干粉制劑的工藝，所述工藝包 括步驟：
[0024] (a)制備第一原料，所述第一原料包括分散于液相的晶體活性成分和溶解或分散 于液相的疏水賦形劑，且噴霧干燥所述第一原料以提供第一工程干粉，其中所述晶體活性 物質的載藥量高到足以限制該原料在溶劑相的溶解；
[0025] (b)制備第二原料，所述第二原料包括溶解或分散于液相的疏水賦形劑，所述第二 原料基本沒有活性成分，且噴霧干燥所述第二原料以提供基本沒有活性成分的第二工程干 粉，和；
[0026] (C)混合所述活性干粉顆粒與非活性干粉顆粒以提供可吸入干粉制劑，其中來自 第二原料的非活性干粉顆粒比例調整到遞送第一原料中的靶劑量活性成分。
[0027]在其它實施方式中，可制備2種或更多活性成分的固定劑量組合，其中所述額外 活性成分溶解或分散于第一或第二原料，或者在任選的第三或更多原料中。
[0028]第三方面，本發明涉及治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向所需對象給予有 效量的本文【具體實施方式】所述干粉制劑。
[0029]第四方面，本發明涉及本文【具體實施方式】所述干粉制劑在生產治療疾病或病癥的 藥物中的應用。
[0030] 第五方面，本發明涉及用于治療疾病或病癥的本文【具體實施方式】所述干粉制劑。 所述疾病或病癥可以是全身性、肺部的或兩者皆是。
[0031] 第六方面，本發明涉及治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，所述方法包括向所需 對象給予有效量的本文【具體實施方式】所述干粉制劑。所述阻塞性或炎性氣道疾病可包括哮 喘或COPD或兩者。
[0032]第七方面，本發明涉及本文【具體實施方式】所述干粉制劑在生產治療阻塞性或炎性 氣道疾病的藥物中的應用。所述阻塞性或炎性氣道疾病可包括哮喘或COPD或兩者。
[0033]第八方面，本發明涉及用于治療阻塞性或炎性氣道疾病的本文【具體實施方式】所述 干粉制劑。所述阻塞性或炎性氣道疾病可包括哮喘或coro或兩者。
[0034]第九方面，本發明涉及遞送系統，所述遞送系統包括含有本文【具體實施方式】所述 干粉制劑的吸入器。
[0035]本發明的第十方面包括任意2種或更多的上述方面、【具體實施方式】或特征。
[0036] 術語
[0037]本說明書所用術語具有以下意義：
[0038]本文所用的"活性成分"、"治療活性成分"、"治療劑"、"藥物"或"藥品"指藥物的 活性成分，也稱為活性藥物成分（API)。
[0039] 本文所用的"固定劑量組合"指含2種或更多活性成分的藥品，所述成分以某一固 定劑量共同配制在可用的單一劑型中。
[0040] 本文所用的"無定形"指物質根據溫度在分子水平缺乏長程序的狀態，可顯示固體 或液體的物理性質。通常這類物質不產生獨特的X射線衍射圖譜，而顯示固體性質，且更 正式描述為液體。加熱后，發生從固體到液體性質的變化，其由狀態變化鑒定，通常是二級 ("玻璃轉化"）。
[0041] 本文所用的"晶體"指物質在分子水平具有常規有序內部結構且產生有清晰峰的 獨特X射線衍射圖譜的固相。這種物質充分加熱時還會顯示液體性質，但從固體到液體的 變化由相變鑒定，通常是一級（"熔點"）。在本發明上下文中，晶體活性成分指結晶度大于 85%的活性成分。在某些實施方式中，結晶度適當大于90%。在其它實施方式中，結晶度適 當大于95%。
[0042] "固體濃度"指溶解或分散于待噴霧干燥的液體溶液或懸液中的活性成分和賦形 劑濃度。
[0043] "載藥量"指在質量基準上，活性成分占總制劑質量的百分比。
[0044] " ％溶解"指溶于待噴霧干燥液體原料的晶體活性成分百分比。
[0045] 本文所用的"質量中位直徑"或"MMD"或"x50"指多個顆粒的中位直徑，通常在多 分散顆粒群中，即由一定范圍的粒徑組成。除非上下文另有說明，本文報告的MMD值由激光 衍射測定（德國克勞斯塔爾-采勒費爾德的新帕泰克Helos(SympatecHelos))。
[0046] 本文所用的"多皺褶"指有很多皺紋或摺痕，即成脊狀或起皺紋。
[0047] 本文所用的"皺度"是工程顆粒表面粗糙度的量度。出于本發明目的，皺度從 獲自BET測量的特定表面積、獲自氦比重瓶測定的真密度、獲自激光衍射（新帕泰克 (Sympatec))的表面與體積比計算，即：
[0048] 皺度=(SSA?P真）/Sv
[0049] 其中Sv= 6/D32，其中D32是基于單位表面積的平均直徑。預期表面粗糙度增加會 減少顆粒間粘合力，促進氣霧劑靶向肺。預期肺靶向改善會降低患者間變化性、藥物在口咽 和體循環中的水平。在一個或多個實施方式中，皺度3 ￥是3-20,例如5-10。
[0050] 本文所用的"噴射量"或"ED"指粉末單元中的促動或分散事件后，指示從吸入器 裝置中遞送干粉。定義為吸入器裝置所遞送劑量與名義或定量劑量之比。ED是實驗測 定參數，可用模擬患者給藥的體外裝置設置測定。有時還指遞送劑量（DD)。ED用藥物特異 性方法測定，如高壓液相色譜法。
[0051] 本文所用的"發射粉末質量"或"EPM"指粉末單元中的促動或分散事件后，從吸入 器裝置中遞送的干粉質量。EPM用重量法測定。
[0052] 本文所用的"總氣體動力學中位數直徑"或"MMAD"指多個顆粒的中位空氣動力 學粒徑，通常在多分散顆粒群中。"空氣動力學直徑"是單位密度球直徑，其沉降速度（一 般在空氣中）與粉末相同，因此是根據沉降性能鑒定霧化粉末或其它分散顆粒或顆粒制劑 的有用方法。空氣動力學粒徑分布（APSD)和MMAD在本文中通過級聯碰撞測定，使用NEXT GENERATION頂PACT0R?。一般，如果顆粒在空氣動力學上過大，到達肺深部的顆粒更少。如 果顆粒過小，呼出的顆粒百分比可能更大。
[0053] 本文所用的"細顆粒部分"或"FPF"指相對于名義劑量，低于指定最小空氣動力學 粒徑的活性成分團。例如，FPF<3.3uJ^空氣動力學粒徑小于3. 3iim的名義劑量百分比。FPF值用級聯碰撞測定，通過ANDERSEN?級聯碰撞器或NEXTGENERATION頂PACTOR?級聯碰撞 器。
[0054] "肺劑量"指通過理想Alberta口喉的活性成分百分比。數據表示為名義劑量或噴 射量的百分比。
[0055] 除非上下文另有要求，在本說明書和之后的權利要求書中，單詞"包括"或變化如 "包含"或"含有"應理解成指納入規定整數或步驟或者整數或步驟組，但不排除任何其它整 數或步驟或者整數或步驟組。
[0056] 本專利說明書提及的各美國專利和國際專利的完整公開內容通過引用全文納入 本文以用于所有目的。
[0057] 附圖簡要說明
[0058] 本發明的干粉制劑可參考附圖描述。在這些圖中：
[0059] 圖1顯示溶于液體原料的API部分隨著Sapi而變化。
[0060] 圖2是就4個不同API填充質量而言的載藥量相比名義劑量，描述對噴霧干燥制 劑中載藥量效能的影響。
[0061] 圖3A是噴嘴組件的分解圖，圖3B是霧化噴嘴的多路原料管示意圖，所述噴嘴的商 標為HYDRA?。
[0062] 圖4是實施例9部分結果的圖，即就含茚達特羅的制劑而言，計算的溶解茚達特羅 百分比相比總雜質（S對映異構體加經HPLC獲得的總雜質）。顯示本發明的噴霧混合干粉 比通過常規單一顆粒（單噴嘴）噴霧干燥工藝制備的干粉在化學上更穩定。羅馬數字指實 施例9的批號。
[0063] 圖5是用Breezhaler(150mcg名義劑量）噴霧給藥市售Onbrez藥品（標準混合 物）后茚達特羅的"肺劑量"。還顯示用Breezhaler遞送的茚達特羅噴霧混合制劑所得的對 應"肺劑量"，名義劑量為40mcg、75mcg和150mcg。"肺劑量"指體外測量經過理想Alberta 口喉模型的粉末質量。
[0064] 圖6是用不同流速Breezhaler遞送的茚達特羅噴霧混合制劑噴霧給藥后，茚達特 羅的"肺劑量"。"肺劑量"指體外測量經過理想Alberta口喉模型的粉末質量。
[0065] 圖7A-7E的顯微照片顯示根據本發明實施方式制造的顆粒。
[0066] 圖8顯示前列環素類似物PULMOSPHEREtm制劑的降解，隨著待噴霧干燥的水基原料 中的溶解API百分比而變化。
[0067] 發明詳述
[0068] 本發明實施方式涉及在基于懸液的噴霧干燥工藝中改善有效API化學穩定性的 制劑和工藝，這是通過減少懸浮介質如液體中的溶解API部分。溶解API在噴霧干燥期間 轉變成無定形APT，其中非晶相通常相對晶體藥物其化學穩定性降低，本發明實施方式通過 限制噴霧干燥期間溶于液體的藥物量來形成實質上的結晶藥物。
[0069] 哮喘/coro治療的噴霧干燥制劑的高效能（低載藥量）能限制這些有效API的顆 粒工程改造策略。例如，在基于懸液的原料中，其中API分散為液體中的精細微晶體，低載 藥量可引起溶于液體的溶解性較弱晶體藥物部分增加。溶于液體原料的API百分比如下：
[0071]其中Sapi是API溶解度（mg/ml)，$ _8是成孔劑（若制劑中存在）體積部分（v/v)，C@#是原料中的固體濃度（mg/ml)，Xapi是噴霧干燥藥品中API的載藥量w/w)。載 藥量僅涉及名義劑量D_與填充質量m 之比。
[0072]對于3mg填充質量和實際噴霧干燥參數（(J)pfob= 0? 2和C@體=3〇mg/ml), %溶 解減少到溶解度與名義劑量單比，即：
[0074] %溶解降低能通過Sapi減少或者C 或Xapi增加來實現。圖1顯示溶于液體原料 的API部分隨著Sapi而變化。圖1的不同線代表不同Xapi值。對于此特定圖，假定C@# = 30mg/ml和（^pfi3b= 0? 2。對于Xapi= 2% -5%，（如圖2所示這就高效哮喘/COro治療而 言典型），％溶解為1-10%，甚至當API溶解度低至0.lmg/ml。對于IOOmcg名義劑量，溶 解度>0.1611^/1111的任何4?1會產生>10%無定形含量。因此，溶解度為0.1-1.01^/1111的 有效API面臨從水基原料噴霧干燥后非晶含量明顯的風險。下表1通過顯示與多種哮喘/ COPDAPI相關的名義劑量，進一步闡明潛在效果。
[0075]表1
[0076]
[0077] 在一個實施方式中，本發明涉及制備的水溶液，適宜是穩定的口服水性藥物制劑， 包括與賦形劑和水載劑混合的化合物A。這些制備的水性形式有助于提供安全和有效的治 療。
[0078] 由于噴霧干燥工藝的快速干燥動力學（毫秒時標），溶解的API-般在經噴霧干燥 藥品中轉化成非晶