一種已知中藥組合物的新醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥組合物的新的醫藥用途，尤其涉及一種已知中藥組合物在制備治 療糖脂代謝疾病藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 糖脂代謝疾病常常存在于代謝綜合征患者中，代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖 (糖尿病或糖調節受損）、血脂異常（指高甘油三酯血癥和/或低HDL-C血癥）以及高血壓 等聚集發病，嚴重影響機體健康的臨床征候群，是一組在代謝上相互關聯的危險因素的組 合，這些因素直接促進了動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生，也增加了發生2型糖尿病的 風險。目前研究結果顯示，代謝綜合征患者是發生心腦血管疾病的高危人群，與非代謝綜合 征者相比，其罹患心血管病和2型糖尿病的風險均顯著增加，目前已成為全球性健康問題， 因此，對于糖脂代謝疾病的治療顯得尤為重要。
[0003] 隨著我國居民飲食結構的豐富化以及多坐少動生活方式的流行，與糖脂代謝疾病 相關的重大代謝疾病如2型糖尿病、肥胖癥、高脂血癥和脂肪肝的發生顯著增加。據最新的 流行病學調查，我國目前大約有3億多具有各種脂代謝紊亂的病人，糖尿病總體患病率已 達10. 7%。，在城市人口中患病率已高達27. 5%。。與西方國家不同，在我國眾多脂代謝紊亂 疾病中，高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝是最常見的兩種類型。我國高甘油三酯血癥患 病率超過11. 9%，發達地區非酒精性脂肪肝（NonAlcoholic Fatty Liver Disease，簡稱 NAFLD)患病率高達15%，在肥胖人群中，NAFLD患病率高達50%以上。據《2002年（第二 屆）中國居民營養與健康狀況調查》發布的中國一線城市百萬健康人群數據，NAFLD及高甘 油三脂血癥已經是男性居民位列前兩位、女性居民位列第九和第十位的重大代謝性疾病。 NAFLD與胰島素抵抗和2型糖尿病互為因果，共同促進了糖脂代謝紊亂、異常性疾病、高血 壓、心腦血管疾病的發生和發展，成為我國非常嚴重的公共衛生問題。因此，目前非常迫切 需要針對糖脂代謝疾病開發有我國自主知識產權的治療藥物。
[0004] 世界衛生組織（WHO)將糖代謝異常作為診斷MS (代謝綜合征）的必備條件，而糖 代謝異常包括糖調節受損（IGR)和2型糖尿病（T2DM2)兩個部分。IGR包括空腹血糖調節 受損（IFG)和糖耐量減低（IGT) 2種狀態，在臨床上亦可見到IFG和IGT同時存在的狀態， 而IFG和IGT患者將極大提高患糖尿病的風險。除此之外，糖代謝異常也是導致心腦血管 疾病、動脈粥樣硬化疾病、冠狀動脈疾病等的主要危險因素，大規模的流行病學研究表明糖 調節受損及糖代謝異常可使心腦血管疾病的危險性增加。臨床研究也證實，糖代謝異常會 明顯加重冠心病患者血管結構的病變并造成功能損害，并且這種不良影響會在糖代謝發生 異常的早期就開始發揮作用，因此應重視對糖代謝異常的治療。
[0005] 脂質代謝異常是大血管病癥的主要危險因素，具體地，已知甘油三脂（TC)、總膽固 醇（TG)、低密度脂蛋白（LDL)膽固醇及其他脂蛋白的升高，高密度脂蛋白（HDL)膽固醇降 低：有發展為動脈粥樣硬化疾病、急性胰腺炎、冠狀動脈疾病等高的危險。類似的脂質代謝 異常還伴隨糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹血糖異常等的發生。
[0006] 用于治療糖代謝異常的第一代藥物有磺酰脲類，如甲苯磺丁脲、優降糖，該類藥物 主要用于胰島0細胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病患者，經一度飲食控制和運動治療未 能滿意控制高血糖者。但長期服用本類藥物會導致難以糾正的低血糖反應，可引起食欲減 退、惡心嘔吐、腹脹腹痛、腹瀉、膽汁淤積性黃疸、肝功能損害，白細胞、中性粒細胞、血小板 或全血細胞減少、溶血性貧血，頭痛、頭暈、感覺異常、耳鳴、視力減退等副作用。
[0007] 目前臨床上常用于調節糖代謝異常的藥物有阿卡波糖類，如阿卡波糖，主要用于 抑制小腸的a葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相應減緩，從而減少餐后高 血糖，配合飲食治療糖尿病。在NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病）中可與其他口服藥合用， 對IDDM(胰島素依賴型糖尿病）病人也可與胰島素聯合應用，以有效控制糖尿病。但阿卡 波糖因糖類在小腸內分解及吸收緩慢，停留時間延長，經腸道細菌的酵解而產氣增多，因此 可引起腹脹、腹痛及腹瀉等副作用。
[0008] 目前臨床上常用于治療脂代謝疾病的有他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等，主要用于高脂血癥的治療。但此類藥物在服 用大劑量時可引起轉氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，嚴重者可引起橫紋肌溶解、 急性腎功能衰竭。
[0009] 臨床常用于治療糖脂代謝疾病的藥物有二甲雙胍類，如二甲雙胍，主要用于單純 飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，對脂代謝也有一定 的調節作用。但長期服用該類藥物會出現腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、體重減輕、腹部不適 及頭痛的情況，且還可減少身體對維生素B12的吸收。
[0010] 目前，對于糖脂代謝疾病的治療，中醫中藥有明顯優勢，其不良反應較西藥低，效 果佳。由陳皮、半夏、茯苓、枳實、竹茹、黃連、山楂、川芎、甘草、大棗等組成的味黃連溫膽湯； 由黃芪，川芎，炒白術、澤瀉、荷葉、山楂）組成的消脂湯具有降糖降壓調脂的作用，能增加 胰島素敏感性；加味半夏白術天麻湯、蒼附導痰湯、健脾化痰方能改善多種代謝異常指標， 并可低空腹血糖，可明顯降低血壓及血脂；越鞠丸、養陰口香合劑改善血糖、血脂。然而上述 中藥與西藥相比，不良反應相對較小。
[0011] 申請人已獲專利號為ZL02147672. 1的發明專利，該發明專利提供了一種含有治 療有效量的鮮石斛、朱砂根、黃精、生地黃、龍膽、黃芩、藍布正、茵陳、天冬、麥冬、枳殼、枇杷 葉組成的中藥組合物，用于治療陰虛郁熱上蒸所致的口臭、口舌生瘡、咽干口苦、齒齦腫痛 等。申請人以該專利為基礎研制了"養陰口香合劑"（其最初商品名是養陰口香液）目前已 經應用于臨床。在臨床應用中，申請人發現該組合物還具有很好的降低血糖血脂、改善糖脂 代謝異常的作用，該作用目前尚未有公開報道。
[0012] 基于上述認識，在發明中，以本發明中藥組合物對糖脂代謝的影響為切入點，首先 考察了本發明中藥組合物對病態小鼠糖脂代謝的影響，采用活化巨噬細胞條件培養液誘導 的動物模型，進行了小鼠糖耐量試驗和胰島素抵抗試驗。實驗結果顯示本發明中藥組合物 可顯著降低血糖及改善糖耐量、降低脂肪炎性因子的基因表達水平、改善骨骼肌AMPK磷酸 化水平及胰島素信號傳導。
[0013] 在本發明中藥組合物可顯著降低血糖、改善糖耐量及胰島素耐量的基礎上，為進 一步證實本發明中藥組合物對糖脂代謝疾病的作用，采用果糖喂飼大鼠的動物模型，進行 了本發明中藥組合物對病態大鼠糖耐量的影響、對脂代謝的影響、對胰島素抵抗的影響等 藥效學實驗及對分子作用機制的研究。實驗結果顯示本發明中藥組合物可顯著降低血糖、 降低胰島素水平及改善糖耐量，改善脂代謝異常的各項指標，降低炎性因子濃度，降低脂肪 因子基因表達水平，改善骨骼肌AMPK磷酸化水平及胰島素信號傳導。因此本發明經過實驗 研究，提供了一種已知中藥組合物在治療糖脂代謝疾病的應用。
【發明內容】
[0014] 本發明的目的在于提供一種由鮮石斛、朱砂根、黃精、生地黃、龍膽、黃芩、藍布正、 麥冬、天冬、枇杷葉、茵陳、枳殼組成的中藥組合物。本發明的另一目的在于提供上述中藥組 合物的新的醫藥用途，即是該中藥組合物在制備治療糖脂代謝疾病藥物中的應用。
[0015] 本發明的一個技術方案：將由鮮石斛、朱砂根、黃精、生地黃、龍膽、黃芩、藍布正、 麥冬、天冬、枇杷葉、茵陳、枳殼組成的中藥組合物用于制備治療糖脂代謝疾病的藥物中。
[0016] 所述的中藥組合物由下列重量份的原料制備而成：鮮石斛30-400份、朱砂根1-20 份、黃精30-200份、生地黃30-200份、龍膽10-100份、黃芩30-200份、藍布正30-200份、 麥冬30-200份、天冬30-200份、枇杷葉30-200份、茵陳30-200份、枳殼30-200份，以上份 數均為重量份。
[0017] 優選的中藥組合物由下列重量份的原料制備而成：鮮石斛100-300份、朱砂根 3-10份、黃精50-100份、生地黃50-100份、龍膽20-100份、黃芩50-100份、藍布正50-100 份、麥冬50-100份、天冬50-100份、枇杷葉50-100份、茵陳50-100份、枳殼50-100份，以 上份數均為重量份。
[0018] 最優選的中藥組合物由下列重量份的原料制備而成：鮮石斛200份、朱砂根5. 0 份、黃精83. 3份、生地黃83. 3份、龍膽33. 3份、黃芩83. 3份、藍布正83. 3份、麥冬83. 3份、 天冬83. 3份、枇杷葉83. 3份、茵陳83. 3份、枳殼83. 3份，以上份數均為重量份。
[0019] 上述組合物可以和至少一種藥學上可接受的輔料制備成液體制劑、固體和半固體 制劑、氣體制劑。所述液體制劑包括合劑、□服液、混懸液、糖衆、注射液、藥酒、羾劑，所述的 固體和半固體制劑包括片劑、丸劑、膏劑、丹劑、散劑、顆粒劑、栓劑、粉劑、乳劑、咀嚼劑和膠 囊劑，所述的氣體制劑包括氣霧劑和吸入劑。
[0020] 最后，上述技術方案所述的組合物最優選劑型是合劑。
[0021] 上述技術方案所述的中藥組合物及相應藥物的制備方法為：按比例稱取各種原料 藥，其制備步驟參見專利號為ZL02147672. 1發明專利的具體實施例方法。
[0022] 本發明的另一個技術方案：本發明采用上述方法制備得到的中藥組合物進行藥效 學試驗。
[0023] 1.對病理狀態下小鼠血糖、糖耐量、炎性因子、脂肪因子基因表達、胰島素信號傳 導分子作用機制的藥效學試驗
[0024] 本實驗采用活化巨噬細胞條件培養液誘導的小鼠動物模型，考察本發明中藥組合 物對正常及病理狀態下小鼠糖耐量、血糖、炎性因子、脂肪因子基因表達、胰島素信號傳導 的影響。
[0025] 結果顯示：本發明中藥組合物可顯著改善胰島素抵抗小鼠糖耐量和胰島素耐量； 機制分析結果表明該藥物組合物改善胰島素抵抗小鼠糖耐量與其抑制小鼠脂肪組織炎癥， 改善脂肪因子基因表達有關，同時促進骨骼肌組織AMPK激活，改善胰島素信號轉導。
[0026] 2.對病理狀態下大鼠血糖、糖耐量、脂代謝、炎性因子、脂肪因子基因表達、胰島素 抵抗的影響及胰島素信號轉導分子作用機制的藥效學試驗。
[0027] 本實驗以果糖喂飼大鼠4周制作動物模型，通過本發明中藥組合物對大鼠糖 耐量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平、胰島素敏感指數；總膽固醇、低密度脂蛋