甲氧基姜黃素。在一個示例性實施方案中，當所述組合物進一步包含去甲氧基姜黃素、二去 甲氧基姜黃素或兩者時，所述去甲氧基姜黃素或二去甲氧基姜黃素可以作為與姜黃素的復 合物的部分存在。
[0073] 在本文中某些示例性組合物中使用的"生物可利用的姜黃素"與"非生物可利用的 姜黃素"相比顯示改善的口服生物利用度。如本文所使用的術語"非生物可利用的姜黃素" 是指尚未處理或另外操作以努力改善其生物利用度的姜黃素，并且不意味著該姜黃素沒有 任何生物利用度。口服生物利用度可以在涉及以下的實驗中測定：向個體口服施用生物可 利用的姜黃素（和施用相應量的非生物可利用的姜黃素）且測量獲得自所述個體的生物樣 品中姜黃素隨時間的水平，其中所述生物樣品可以源自體液，例如，血清、血漿、全血或腦脊 液，或源自組織（例如，腦、肝、腎或心臟）。為了分析，所檢查的體液或組織中的姜黃素水平 可以針對時間作圖，并且可以計算曲線下面積（AUC)，例如，從t= 0(施用時間）至t =無 窮大（AUC0-無窮大）的總曲線下面積，或者在規定期間內（例如，從t = 0至t = 6小時 (AUC0-6H))的曲線下面積。通常，相對于通過施用非生物可利用的姜黃素獲得的AUC的較 高AUC表明改善的生物利用度。絕對生物利用度可以從所得AUC數據計算作為基于從靜脈 內施用姜黃素獲得的相應AUC數據的百分比。
[0074] 在一個示例性實施方案中，向人或動物主體諸如大鼠單次口服施用含有對應于20 毫克總姜黃素的可生物利用的姜黃素的組合物的劑量或份之后作為AUC0-6H測定的血液 中姜黃素的量，顯著高于口服施用組合物中相同量的非生物可利用的姜黃素之后的量，包 括高至少2倍、高至少3倍、高至少4倍、高至少6倍、高至少8倍、高至少10倍或高至少15 倍，且，例如，高多達30倍。
[0075] 如本文所使用，血液中姜黃素的量是"顯著較高"意指在口服施用本文所述的示例 性組合物中的20毫克生物可利用的姜黃素之后個體中的該參數與對照20毫克非生物可 利用的姜黃素相比統計學顯著增加。本領域已知的統計學檢驗，諸如ANOVA或Student' s t-檢驗可以用于確定該差異的顯著性，其中p值是至少〈0. 1、〈0. 5、〈0. 01、〈0. 005、〈0. 001 或〈0·0001。
[0076] 姜黃素可以多種方式制備，例如，使用Meltrex?或類似的熔融擠出技術來制備擠 出固體，且改善姜黃素與未通過熔融擠出制備的姜黃素相比的生物利用度。Meltrex?或類 似的熔融擠出技術方法是本領域已知的并且可以由本領域技術人員基于本文的公開內容 應用以產生可生物利用的姜黃素。因此，在一個示例性實施方案中，組合物中使用的姜黃素 是熔融擠出的姜黃素。
[0077] 如本文所使用的術語"熔融擠出的姜黃素"是指熔融加工的固體分散體產品，其包 含（a) -種或多種姜黃素，（b)營養上可接受的熱塑性聚合物，和（c)磷脂。
[0078] 如本文所使用的術語"姜黃素"是指姜黃素及其衍生物和其類似物，諸如去甲氧 基姜黃素和二去甲氧基姜黃素。這些包括姜黃素的天然和合成的衍生物，以及多于一種 姜黃素類化合物的任何組合。具體而言，對于本文用途，術語"姜黃素類化合物"可以涵 蓋具有1，7-雙（4-羥基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮骨架或1，7-雙（4-羥基苯基） 庚-4-烯-3-酮骨架的化合物，其中所述苯基可以獨立地攜帶一個或多個烷氧基殘基，尤其 是在3位的甲氧基殘基。姜黃素類化合物的混合物的合適的可商購來源的一個實例是從 Sabinsa Corporation (East Windsor, NJ)可獲得的 "Curcumin C3 Complex?"。
[0079] 如本文所使用的術語"營養上可接受的"是指當口服攝入或施用時不引起急性毒 性的化合物。熔融擠出的姜黃素的所有組分都是營養上可接受的。
[0080] 本文中所述的熔融擠出的姜黃素中使用的營養上可接受的熱塑性聚合物是能夠 充當固體可熔溶劑的聚合物。它形成用于分散、特別是溶解姜黃素類化合物的基質。在一 些實施方案中，聚合物在含水介質中，方便地在使用條件下，特別是在消化道中的生理條件 下，是至少部分可溶的或可溶脹的。在一個示例性實施方案中，營養上可接受的熱塑性聚合 物是水溶性聚合物。
[0081] 可以利用范圍廣泛的營養上可接受的熱塑性聚合物。例如，合適的營養上可接受 的熱塑性聚合物包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素（Methocel?，Pharmacoat?)，聚甲基丙 烯酸酯（Eudragit? E0)，羥丙基纖維素（Klucel?)，聚維酮，或其組合。
[0082] 如本文所使用的術語"磷脂"是指作為甘油-3-磷酸衍生物的化合物，其含有連接 至甘油部分的至少一個〇-酰基、〇-烷基或0-1'-烯基（O-alk-l'-enyl)殘基和由含氮堿、 甘油或肌醇單元構成的極性頭部。術語"磷脂"、"甘油磷脂"和"磷酸甘油酯"可互換使用。 在一個示例性實施方案中，熔融擠出的姜黃素中使用的磷脂是卵磷脂。卵磷脂是特別的磷 脂酰膽堿，即，一組由磷酸、膽堿和脂肪酸構成的磷脂。
[0083] 在某些示例性實施方案中，熔融擠出的姜黃素包括通常固體的多元醇（即"通常 固體"意指該多元醇在NTP(正常溫度和壓力，即，20°C和I atm)下為固體）。該通常固體 的多元醇充當熔點或軟化點抑制劑，并且促進姜黃素均勻摻入固體分散基質。通常固體的 多元醇可以充當用于營養上可接受的聚合物的增塑劑。此外，通常固體的多元醇可以最初 熔化，且其他組分可以溶解在熔化物中。
[0084] 通常，熔融擠出的姜黃素用于本文所述的某些示例性組合物中，其包含：a)約 0. 1重量％至約50重量％，例如，約5重量％至約30重量％，或約10重量％至約20重量％ 的姜黃素類化合物；b)約20重量％至約95重量％，例如，約40重量％至約80重量％的營 養上可接受的熱塑性聚合物；c)約5重量％至約50重量％，例如，約5重量％至約25重量％ 的磷脂；和d)約0重量％至約50重量％，例如，約1重量％至約30重量％，或約5重量％至 約15重量％的通常固體的多元醇。
[0085] 熔融擠出的姜黃素可以通過包括以下的方法制備：a)將一種或多種姜黃素類化 合物（例如，姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素）、營養上可接受的熱塑性聚合物 和磷脂摻合；b)加熱該摻合物以獲得均勻的熔化物；c)迫使均勻熔化物通過一個或多個 噴嘴；和d)使均勻熔化物凝固以獲得熔融擠出的姜黃素產物。步驟a)至c)可以在一種 或多于一種合適設備諸如擠出機或捏合擠出機中進行。此外，在某些示例性實施方案中，熔 融擠出的姜黃素可以研磨或另外處理以提供粉末或顆粒形式的熔融擠出的姜黃素。
[0086] 關于熔融擠出的姜黃素及其制備方法的進一步細節可見國際公開號WO 2012/049253 A1，其以其整體通過引用并入本文。
[0087] 在一個示例性實施方案中，姜黃素可以用胡椒堿（通常從黑胡椒提取）共補充，以 增加姜黃素的生物利用度和因此吸收性。在一個示例性實施方案中，胡椒堿以約20毫克的 量共補充，以增加姜黃素的生物利用度。在一個示例性實施方案中，胡椒堿與姜黃素的比率 為約1:25至約1:5。
[0088] 在一個示例性實施方案中，姜黃素可以在具有約0. 7至約14的HLB (親水親油平 衡值）的油（即，極性油）中增溶，使得所得油混合物提供姜黃素的增加的生物利用度。用 于溶解姜黃素的一種合適的極性油是中鏈甘油三酯油（MCT油）。
[0089] 在一個示例性實施方案中，姜黃素是從姜黃的根莖獲得的姜 黃素類化合物（例如，姜黃素、去甲氧基姜黃素和二去甲氧基姜黃素）的混合物。在一個 示例性實施方案中，姜黃素是使用Meltrex?技術（Abbott Nutrition, Columbus, Ohio) 獲得的熔融擠出的姜黃素。在一個示例性實施方案中，姜黃素是從Idena SPA (Milan， Italy)商業可獲得的Meriva生物可利用的姜黃素。在一個示例性實施方案中，姜黃素 是從 Verdure Sciences (Noblesville, Indiana)商業可獲得的 Longvida 優化的姜黃 素。在一個示例性實施方案中，姜黃素是從Theravalues Corporation (Tokyo, Japan)商 業可獲得的Theracurmin CR-011L。在一個示例性實施方案中，姜黃素是從Interhealth Nutraceuticals (Benicia, California)商業可獲得的 Curqlife 姜黃素。
[0090] 在一個示例性實施方案中，組合物、包括基于其的營養組合物包含以組合物的重 量計約0. 001%至約3. 4%的姜黃素。在某些示例性實施方案中，所述組合物包含以組合 物的重量計至少〇. 001%的姜黃素，以組合物的重量計，包括約〇. 002 %至約3. 4%，包括 約0. 002 %至約3. 36%，包括約0. 005 %至約1. 87%，包括約0. 03 %與約0. 935%，包括約 0. 1 %至約0. 5 %，包括約0. 1 %至