特奇RS100 300g 尤特奇LlOO 50g 尤特奇SlOO 50g 滑石粉 IOg 檸檬酸三乙酯 90g 95% 乙醇 500g
[0109] 制備方法與實施例3相同，制得本批次鹽酸地爾硫卓緩釋片J130104。實施例5 :
[0110] 該實施例各步驟采用以下用量：
[0111] (1)制備鹽酸地爾硫卓固體分散體：
[0112] 名稱 每料用量 鹽酸地爾硫卓 1350g ΙΠ 號丙烯酸樹脂 1350g 無水乙醇-二氯甲烷（體積比1:1) 2500ml
[0113] (2)鹽酸地爾硫卓顆粒：
[0114] 名稱 每料用量 鹽酸地爾硫卓固體分散體粉末 2700g
[0115] 維晶纖維素 675g 羥丙基曱基纖維素 K4M 450g 乙基纖維素 450g 膠態二氧化硅 45g 聚維酮K30 IBOg 無水乙醇 600g
[0116] (3)鹽酸地爾硫卓顆粒溶脹層包衣處方：
[0117] 名稱 每料用量 尤特奇RS100 300g 尤特奇LlOO 50g 尤特奇SlOO 50g 滑石粉 IOg 檸檬酸三乙酯 90g 95% 乙醇 500g
[0118] 制備方法與實施例3相同，制得本批次鹽酸地爾硫卓緩釋片J130105。
[0119] 鹽酸地爾硫卓緩釋片的穩定性考察：
[0120] 如表一所示，X110702、X111001、X111202為三批按照原有工藝制粒壓片，二次包衣 后進行穩定性考察。原有制備工藝使用濕法制粒、整粒、總混、壓片之后，先后進行釋緩層和 含藥速釋層的兩次包衣。
[0121] 表一中 J130101、J130102、J130103、J130104、J130105 為實施例中三批按照改良 工藝制備固體分散體，一步制粒包衣后，加入適量的崩解劑和潤滑劑，再進行壓片，隨機選 取的三批樣品。
[0122] 以下對現有工藝和改良工藝通過加速試驗驗證鹽酸地爾硫卓緩釋片的穩定性，參 考現有質量標準，有關物質單雜不得超過1. 〇%。
[0123] 表一
[0124]
【主權項】
1. 鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特征在于，包括以下步 驟： 1) 先采用無水乙醇-二氯甲烷混合溶液作為溶劑制備鹽酸地爾硫卓固體分散體； 2) 再經制粒輔料制備鹽酸地爾硫卓顆粒； 3) 最后對鹽酸地爾硫卓顆粒加以包衣輔料進行溶脹層包衣，制得鹽酸地爾硫卓包衣顆 粒； 其中所述鹽酸地爾硫卓固體分散體占鹽酸地爾硫卓包衣顆粒的45?55%，所述制 粒輔料占鹽酸地爾硫卓包衣顆粒的36?46%，所述包衣輔料占鹽酸地爾硫卓包衣顆粒的 7. 4 ?9. 1%。
2. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于，所述鹽酸地爾硫卓固體分散體按重量百分比由以下組分組成：主藥鹽酸地爾硫卓 占10?80%，載體材料占20?90%;所述載體材料選自丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素中的一種或多種。
3. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于，所述鹽酸地爾硫卓顆粒按重量百分比包括以下組分：鹽酸地爾硫卓固體分散體占 50?60%、所述填充劑占30?50%、所述粘合劑占4?7%、所述潤滑劑占0. 5?1. 5% ; 所述填充劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素K4M、乙甲基纖維素等纖維素類中的一種或 多種，所述粘合劑選自聚維酮K30、咯烷酮、羥丙甲基纖維素、無水乙醇、水中的一種或多種； 所述潤滑劑選自膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。
4. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于所述包衣輔料按重量百分比包括以下組分：包衣載體、78?85%，包衣潤滑劑1? 3%、增塑劑14?20% ;所述包衣載體選自丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲 基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，所述包衣潤滑劑選自硬脂 酸鎂、滑石粉中的一種或兩種，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸 二丁酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯等的 一種或多種。
5. 根據權利要求2或4所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝， 其特征在于，所述的丙烯酸樹脂類選自II號丙烯酸樹脂、III號丙烯酸樹脂、尤特奇S100、 尤特奇L100、尤特奇RL、尤特奇RS中的一種或多種。
6. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于，步驟1)中所述鹽酸地爾硫卓固體分散體，按重量百分比由以下組分組成： 鹽酸地爾硫卓 30?50% III號丙烯酸樹脂 50?70% 所述采用無水乙醇-二氯甲烷混合溶液作為溶劑制備鹽酸地爾硫卓固體分散體，具體 包括以下步驟： 步驟101，按處方量將鹽酸地爾硫卓和III號丙烯酸樹脂載體按上述比例共溶于無水乙 醇-二氯甲烷的混合溶劑中，配置成含溶劑無水乙醇-二氯甲烷40?60%的混合溶液； 步驟102,將上述步驟101的混合液在50°C水浴中蒸去溶劑，并不斷攪拌至混合物呈濃 稠狀態后，轉入真空干燥箱內干燥24h，取出粉碎過80目后，于干燥器內保存。
7. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于，步驟2)中鹽酸地爾硫卓顆粒，按重量百分比由以下組分組成：
所述經制粒輔料制備鹽酸地爾硫卓顆粒，具體包括以下步驟： 步驟201，將步驟1)步驟102制得的鹽酸地爾硫卓固體分散體粉末與維晶纖維素、羥丙 基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、膠態二氧化硅放入流化床中，使物料混合均勻； 步驟202,將聚維酮K30溶于無水乙醇中，溶解，混合均勻，配制成30%的粘合劑溶液； 步驟203,當流化床入風溫度達到40°C時開始噴液，流化床底部側噴步驟202配制的粘 合劑溶液，進行流化制粒，直至全部噴完； 步驟204,制粒結束后，繼續保持流化狀態，直至顆粒干燥完全。 所述輔料維晶纖維素、羥丙基甲基纖維素K4M、乙基纖維素、膠態二氧化硅和聚維酮K30均經80目粉碎預處理。
8. 根據權利要求1所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特 征在于，步驟3)中包衣輔料，按重量百分比由以下組分組成：
所述對鹽酸地爾硫卓顆粒加以包衣輔料進行溶脹層包衣，具體包括以下步驟： 步驟301，將處方量包衣材料尤特奇RS100、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉和檸檬酸 三乙酯溶于95%乙醇中，配制成45-55%的包衣乙醇液，混勻攪拌40分鐘，制得溶脹層包衣 液。 步驟302,當步驟2)步驟204流化床中的顆粒徹底干燥之后，接入溶脹層包衣液，開始 噴液，進行流化包衣。 步驟303,待鍋包衣完成后，吸入混合機混合3分鐘出料，制得鹽酸地爾硫卓包衣顆粒， 裝桶，待驗。
9. 根據權利要求1任一項所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工 藝，其特征在于，顆粒經包衣層包衣后水分含量為1?2%。
10.根據權利要求1-9任一項所述的鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣 工藝，其特征在于，所述無水乙醇-二氯甲烷混合溶液按體積比1:1配置而成。
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝，其特征在于，先采用無水乙醇做為溶劑制備鹽酸地爾硫卓固體分散體，再經制粒、一次包衣成型，制得鹽酸地爾硫卓制粒。該制粒包衣工藝采用無水工藝制備固體分散體，減少了有關物質的增長簡化了工藝流程。
【IPC分類】A61P9-10, A61K9-16, A61P9-06, A61K47-32, A61K31-554, A61K47-36, A61K47-38, A61P9-12
【公開號】CN104546738
【申請號】CN201510015405
【發明人】常艷玲, 董佳麗, 顧煜, 顧珽, 盧小玲, 王平, 郭晶晶
【申請人】上海信誼萬象藥業股份有限公司, 上海信誼延安藥業有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日