鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制粒包衣工藝領域，特別涉及一種鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫 卓的制粒包衣組合物及其制備工藝。
【背景技術】
[0002] 鹽酸地爾硫卓，主要成份及其化學名稱為：順-(+)-5-[(2_二甲氨基）乙 基]_2_ (4_甲氧基苯基）_3_乙醜氧基_2, 3_二氧_1，5_苯并硫氣雜卓_4 (5H)-麗鹽酸鹽， 本品可以有效地擴張心外膜和心內膜下的冠狀動脈，緩解自發性心絞痛或由麥角新堿誘發 冠狀動脈痙攣所致心絞痛；通過減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運動耐量并緩 解勞力型心絞痛。本品可以使血管平滑肌松弛，周圍血管阻力下降，血壓降低；其降壓的幅 度與高血壓的程度有關，血壓正常者僅使血壓輕度下降。本品有負性肌力作用，并可減慢竇 房結和房室結的傳導。
[0003] 現有制備工藝使用濕法制粒，整粒、總混、壓片之后，先后進行緩釋層的含藥速釋 層的兩次包衣。制備工藝中水分的加入增大了有關物質增長的概率，同時包衣工藝多次繁 瑣。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝， 用以解決現有技術中存在的制備過程中有關物質增長和包衣工藝繁瑣問題。
[0005] 為實現上述目的，該發明的技術方案是先采用無水乙醇-二氯甲烷混合溶液作 為溶劑制備鹽酸地爾硫卓固體分散體，再經制粒輔料制備鹽酸地爾硫卓顆粒，減少原料藥 物與水接觸的可能，最后對鹽酸地爾硫卓顆粒加以包衣輔料進行溶脹層包衣，制得鹽酸地 爾硫卓包衣顆粒，制粒包衣一次成型，簡化了工藝流程，既保證了有關物質合格，又達到了 遲釋、緩釋的目的。其中所述鹽酸地爾硫卓固體分散體占鹽酸地爾硫卓包衣顆粒的45? 55%，所述制粒輔料占鹽酸地爾硫卓包衣顆粒的36?46%，所述包衣輔料占鹽酸地爾硫卓 包衣顆粒的7. 4?9. 1%。
[0006] 所述鹽酸地爾硫卓固體分散體按重量百分比由以下組分組成：主藥鹽酸地爾硫卓 占10?80%，載體材料占20?90%;所述載體材料選自丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素中的一種或多種。
[0007] 所述鹽酸地爾硫卓顆粒按重量百分比包括以下組分：鹽酸地爾硫卓固體分散體占 50?60%、所述填充劑占30?50%、所述粘合劑占4?7%、所述潤滑劑占0. 5?1. 5% ; 所述填充劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素 K4M、乙甲基纖維素等纖維素類中的一種或 多種，所述粘合劑選自聚維酮K30、咯烷酮、羥丙甲基纖維素、無水乙醇、水中的一種或多種； 所述潤滑劑選自膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。
[0008] 所述包衣輔料按重量百分比包括以下組分：包衣載體、78?85%，包衣潤滑劑1? 3%、增塑劑14?20% ;所述包衣載體選自丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲 基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，所述包衣潤滑劑選自硬脂 酸鎂、滑石粉中的一種或兩種，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸 二丁酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯等的 一種或多種。
[0009] 所述的丙烯酸樹脂類選自II號丙烯酸樹脂、III號丙烯酸樹脂，尤特奇S100、尤特 奇LlOO、尤特奇RL、尤特奇RS中的一種或多種。
[0010] 本發明提供鹽酸地爾硫卓緩釋片中鹽酸地爾硫卓的制粒包衣工藝,該制粒包衣工 藝包括下列步驟：
[0011] 步驟1)中所述鹽酸地爾硫卓固體分散體，按重量百分比由以下組分組成：
[0012] 鹽酸地爾硫卓 30?50%
[0013] III號丙烯酸樹脂 50?70%
[0014] 所述采用無水乙醇-二氯甲烷混合溶液作為溶劑制備鹽酸地爾硫卓固體分散體， 具體包括以下步驟：
[0015] 步驟101，按處方量將鹽酸地爾硫卓和III號丙烯酸樹脂載體按上述比例共溶于無 水乙醇-二氯甲烷的混合溶劑中，配置成含溶劑無水乙醇-二氯甲烷40?60%的混合溶 液；
[0016] 步驟102,將上述步驟101的混合液在50°C水浴中蒸去溶劑，并不斷攪拌至混合物 呈濃稠狀態后，轉入真空干燥箱內干燥24h，取出粉碎過80目后，于干燥器內保存。
[0017] 步驟2)中鹽酸地爾硫卓顆粒，按重量百分比由以下組分組成：
[0018] 鹽酸地爾硫卓固體分散體 50?60% 維晶纖維素 15?18% 羥丙基甲基纖維素 K4M 10?15% 乙基纖維素 10?15% 膠態二氧化硅 1.0% 聚維酮K30 4?7%配成30%的無水乙醇溶液
[0019] 所述經制粒輔料制備鹽酸地爾硫卓顆粒，具體包括以下步驟：
[0020] 步驟201，將步驟1)步驟102制得的鹽酸地爾硫卓固體分散體粉末與維晶纖維素、 羥丙基甲基纖維素 K4M、乙基纖維素、膠態二氧化硅放入流化床中，使物料混合均勻；
[0021] 步驟202,將聚維酮K30溶于無水乙醇中，溶解，混合均勻，配制成30 %的粘合劑溶 液；
[0022] 步驟203,當流化床入風溫度達到40°C時開始噴液，流化床底部側噴步驟202配制 的粘合劑溶液，進行流化制粒，直至全部噴完；
[0023] 步驟204,制粒結束后，繼續保持流化狀態，直至顆粒干燥完全。
[0024] 所述輔料維晶纖維素、羥丙基甲基纖維素 K4M、乙基纖維素、膠態二氧化硅和聚維 酮K30均經80目粉碎預處理。
[0025] 步驟3)中包衣輔料，按重量百分比由以下組分組成：
[0026] 尤特奇RS100 60% 尤特奇LlOO 10% 尤特奇SlOO 10% 滑石粉 1?3% 檸檬酸三乙酯 17?19%
[0027] 所述對鹽酸地爾硫卓顆粒加以包衣輔料進行溶脹層包衣，具體包括以下步驟：
[0028] 步驟301，將處方量包衣材料尤特奇RS100、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉和檸 檬酸三乙酯溶于95%乙醇中，配制成45-55%的包衣乙醇液，混勻攪拌40分鐘，制得溶脹層 包衣液。
[0029] 步驟302,當步驟2)步驟204流化床中的顆粒徹底干燥之后，接入溶脹層包衣液， 開始噴液，進行流化包衣。
[0030] 步驟303,待鍋包衣完成后，吸入混合機混合3分鐘出料，鹽酸地爾硫卓包衣顆粒， 裝桶，待驗。
[0031] 在本發明實施例中，優選的是步驟1)、2)、3)采用以下用量：
[0032] 步驟1)制備固體分散體（按重量百分比）：
[0033] 鹽酸地爾硫卓 40%
[0034] III號丙烯酸樹脂 60%
[0035] 配成40?60 %的無水乙醇-二氯甲烷混合溶液
[0036] 步驟2)制備顆粒（按重量百分比）：
[0037] 鹽酸地爾硫卓固體分散體 55% 維晶纖維素 15% 羥丙基甲基纖維素 K4M 12% 乙基纖維素 12%
[0038] 膠態二氧化硅 1% 聚維酮K30 5%配成30%的無水乙醇溶液
[0039] 步驟（3)鹽酸地爾硫卓顆粒溶脹層包衣（按重量百分比）：
[0040] 尤特奇RSlOO 60% 尤特奇LlOO 10% 尤特奇SlOO 10% 滑石粉 2% 檸檬酸三乙酯 18%配成45-55%的乙醇液
[0041] 所述制粒包衣工藝中流化床工作參數為：
[0042] 懦動泵流速5?lOml/min
[0043] 霧化壓力 0· 8?2. OMPa
[0044] 物料溫度 40?48 ?
[0045] 所述鹽酸地爾硫卓顆粒經包衣層包衣后水分含量為1?2%。
[0046] 所述無水乙醇-二氯甲烷混合溶液按體積比1:1配置而成。
[0047] 所述鹽酸地爾硫卓顆粒經溶脹層包衣后增重8?10 %。
[0048] 所述鹽酸地爾硫卓包衣顆粒再加入崩解劑和潤滑劑后制得鹽酸地爾硫卓緩釋片。
[0049] 優選的是在無水條件下實施本發明的方法。
[0050] 本發明有益效果如下：