一種基于權重網絡評估藥物不良反應的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及生物信息學和藥物信息學，尤其設及一種基于權重網絡的高通量評估 藥物不良反應的方法。
【背景技術】
[0002] 藥物不良反應（AdverseDrugReaction,ADR)是指正常劑量的藥物在人體中引 起的有毒害的非預期反應W。藥物不良反應不僅給臨床和經濟造成了極大的負擔W，也是 導致新藥研發失敗的主要原因之一 ?，r然已經成為了嚴重的醫療及社會問題。目前對藥 物不良反應的評估主要在臨床前篩選、臨床試驗和上市后監管Ξ個階段進行。臨床前篩選 階段的體外細胞實驗與動物毒理實驗需要消耗大量的時間與金錢，并且動物毒性反應不等 同于人體毒性反應，細胞毒性反應也不等同于臨床藥物不良反應；在臨床試驗階段，由于人 數、時間和金錢等因素的限制，無法進行完全的檢測；在上市后監管階段，影響因素繁雜，評 估周期漫長，給患者帶來的病痛和損失將無可估量。因此，在藥物的生存周期內，尤其是藥 物研發早期實驗室階段，對藥物潛在的不良反應進行有效的評估和監控是極其重要的。
[0003] 作為實驗方法的一種有效補充，利用計算科學技術對藥物不良反應進行虛擬評估 近些年來也蓬勃發展。在系統生物學的層面，藥物不良反應可理解為由藥物所誘導的蛋白 質-配體結合、蛋白質-蛋白質相互作用及代謝通路的擾動而產生的臨床表型W。現有的 計算方法或基于藥物小分子，或基于生物大分子如蛋白祀點或脫祀祀點W及生物分子 途徑ηW，在一定程度上促進了藥物不良反應研究的進展。然而，它們大多局限于對藥物急 性毒性或個別嚴重不良反應的預測，或是缺乏對預測結果的量化描述。藥物毒性，如肝毒 性、腎毒性等，主要是由于用藥劑量過大或用藥時間過長造成的，大多是一些嚴重的不良反 應，藥物不良反應包含但不限于藥物毒性。此外，由于無法在病患身上直接全面開展藥物不 良反應的分子機制研究，多數基于藥物-生物大分子的機制研究存在局限性和經驗偏見， 無法形成可靠的經驗或知識，大部分方法難W得到有效實施。因此，建立一種具有普適性且 可實際應用的藥物不良反應評估方法，將產生巨大的經濟和社會效益。
[0004] 藥物不良反應的發生是藥物在人體內環境中多重因素作用下的綜合臨床表現。目 前的理論和實驗技術難W全面地在分子層面掲示和解釋藥物不良反應的發生機制。但無論 藥物不良反應是通過哪一種或哪幾種機制所導致的，在人體內綜合表現為基因表達水平變 化，進而引起蛋白質水平或活性異常，生物過程偏離正常，從而誘導藥物不良反應發生。因 此，關注藥物調控的基因關系能夠作為藥物不良反應評估的一個切入點。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種在藥物研發早期高通量、量化評估藥物不良反應，提 高藥物研發成功率，促進藥物不良反應機制研究，W及為個性化藥物治療提供參考的方法。
[0006] 為實現上述目的，本發明提供一種基于權重網絡評估藥物不良反應的方法，其特 征在于，步驟為，
[0007] (1)從公共醫療數據庫中獲取藥物與藥物不良反應的關系及關聯權重，構建藥 物-藥物不良反應關系網絡；
[0008] (2)從公共數據庫中獲取藥物與關鍵基因的關系及關聯權重，構建藥物-基因關 系網絡；
[0009] (3)構建基因-藥物不良反應權重網絡；標注基因-藥物不良反應權重網絡中建 模藥物的集合為〇=化，〇2，"，，〇1}，基因的集合為0=咕，62，"，，咕}，藥物不良反應的集 合為A= {Αι，Α2，···，Α。};將任意一對建模藥物與基因的關聯權重表示為Wd。，任意一對建模 藥物與藥物不良反應的關聯權重表示為Wda;
[0010] (4)從提供蛋白質相互作用或生化通路信息的數據庫或工具中獲取基因集合G中 各基因之間的關聯及關聯權重，將任意一對基因的關聯權重表示為
[0011] (5)獲取藥物不良反應集合A中各不良反應之間的關聯及關聯權重，將任意一對 不良反應的關聯權重表示為Wm; 陽〇1引 （6)獲取目標藥物調控的關鍵基因即目標基因，將此集合表示為Gtgt= {Gi，G2,… ，Gt} (G。C6)，W及目標藥物對目標基因的調控強度和調控方向，將任意一個調控強度表示 為X〇G;
[OOU] (7)計算基因G"(G"eG)，上調或下調，直接誘導藥物不良反應Am(AmGA)發生的 概率，WP(AmlGn)表示；
[0014] (8)計算加入基因之間和藥物不良反應之間的關聯之后基因G。，上調或下調，誘導 藥物不良反應Am發生的概率，即基因G。，上調或下調，直接與間接誘導藥物不良反應Am發生 的概率，WP(AmiG。)'表示；
[001引 （9)計算目標基因集Gtgt，上調或下調，誘導藥物不良反應Am發生的概率，W P(AmiGw)表示，計算公式如下：
[0016]
[0017] 其中，XDGk代表目標藥物D對基因Gk的調控強度，P(AmIGk)'代表基因Gk，上調或下 調，直接與間接誘導藥物不良反應Am發生的概率；
[0018] (10)根據計算出來的各個藥物不良反應的發生概率篩選目標藥物潛在的不良反 應。
[0019] 進一步，所述步驟（1)中公共醫療數據庫包括但不限于化ilyMed數據庫、副作用 資源庫SideEffectResource,SIDER。
[0020] 進一步，所述步驟（2)中公共數據庫包括但不限于整合細胞指紋庫Library ofIntegratedCellularSi即atures，LINCS、比較毒理基因組學數據庫Comparative ToxicogenomicsDatabase，CTDd
[0021] 進一步，所述步驟（3)為w藥物為媒介，整合藥物-藥物不良反應關系網絡和藥 物-基因關系網絡，建立基因-藥物-藥物不良反應Ξ邊關系，構建基因-藥物不良反應權 重網絡，將該基因-藥物不良反應權重網絡中建模藥物的集合表示為D=化，〇2,…，DJ，基 因的集合表示為G={Gl，G2，…，G。}，藥物不良反應的集合表示為A={Al，A2，…，Am}，任意 一對建模藥物與基因的關聯權重表示為Ww，任意一對建模藥物與藥物不良反應的關聯權重 表不為Wda。
[0022] 進一步，所述步驟（4)中所述提供蛋白質相互作用或生化通路信息的數據庫或工 具包括但不限于STRING、KEGGPATHWAY、GeneMANIA。
[0023] 進一步，所述步驟化）中獲取8-12個目標藥物調控的關鍵基因即目標基因。
[0024] 進一步，所述步驟（7)為將與G。關聯，包括使之上調與下調的建模藥物集合表示 為恥。二化1，〇2,…，DJ(化￡巧，同時與G。，使之上調或下調，及Am關聯的建模藥物集合表 示為D(Mm= 101，〇2,…，D,,| (化W,。e々J，則P(AmIG。）的計算公式如下： 陽0巧]
[00%] 其中，WdiC。代表建模藥物D1與關鍵基因G。之間的關聯權重，WDiAm代表建模藥物D1 與不良反應Am之間的關聯權重，Wd,。。代表建模藥物D，與關鍵基因G。之間的關聯權重，Wd,A代表建模藥物D，與任一相關不良反應之間的關聯權重。
[0027] 進一步，所述步驟做為將與G。關聯的基因集合表示為6。55。。= {Gi，G2,…，GJ (&…G且GnEGass。。)，與Am關聯的藥物不良反應集合表不為Aass。。二{A1,Az,…，Af}(Aw, [J且Am^Aass。。)，則P(AmIGn) '的計算公式如下：
[0028]
[0029] 其中，聽。。1代表基因G。與基因G義間的關聯權重，P(AjlGi)代表基因Gi，上調或下 調，直接誘導藥物不良反應A，發生的概率，W 代表藥物不良反應Am與藥物不良反應A，之 間的關聯權重。
[0030] 進一步，所述篩選目標藥物潛在的不良反應為篩選發生概率大于1 %的藥物不良 反應作為目標藥物潛在的不良反應。
[0031] 本發明提供了一種基于全基因組權重網絡快速評估藥物不良反