新型腦靶向脂質材料及其在藥物傳遞系統中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及兩種新型脂質材料及其在藥物傳遞系統中的應用，其中一種是具有延 長體內循環和腦部祀向藥物傳遞功能的新型脂質材料維生素 C聚乙二醇膽固醇聚合物，另 一種是在第一種材料的基礎上用TDS修飾的具有鎖定功能的腦部祀向脂質材料，包括此兩 種材料的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 據統計，全球約有1/5的人口患有不同種類和程度的中樞神經系統(CNS)疾病，運 些疾病包括腦腫瘤、急性或慢性疼痛綜合癥、癒痛、腦炎，腦缺血W及神經衰退性疾病(如： 阿爾茨海默癥、帕金森氏癥等）。隨著世界人口的老齡化，運一趨勢將會更加嚴重，并且會對 人類的健康造成嚴重的影響。血腦屏障(BBB)的存在對人類中樞神經系統起到了一定的保 護作用，但同時也限制了許多物質從血液中進入腦部。幾乎所有大分子和95%的小分子藥物 都不能有效進入大腦及中樞神經系統，運使得對CNS有效的藥物很難進入CNS病灶部位并呈 現有效的藥物濃度從而達到治療效果。
[0003] 維生素 C(簡稱AA)，又名抗壞血酸，具有許多生物學功能，包括:參與氨基酸代謝； 神經遞質、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，增加對感染的抵抗能力，降低毛細血管的通透 性，加速血液凝固，并有抗組胺及阻止致癌物質生成的作用等。維生素 C在腦內的濃度是其 它器官的10倍W上，運源于大腦中葡萄糖轉運蛋白l(GLUTi)、鋼離子依賴的維生素 C轉運蛋 白2(SVCT2)和少量的鋼離子依賴的維生素 C轉運蛋白l(SVCTi)。鋼離子依賴的維生素 C轉運 蛋白2(SVCT2)是轉運維生素 C的特異性載體，在腦脊液神經內皮細胞和腦膠質瘤細胞中均 有大量表達。據報道，贓晚甲酸、犬尿酸、等藥物在修飾抗壞血酸后，均可被SVCT2所識別， 并遞送相應藥物到腦中。因此，WSVCT2為祀標，通過連接維生素 C改善腦屏障穿透性能，可 W提高藥物在腦的祀向性，從而使藥物在腦內可W維持在一個相對較高的水平。因此，可W 將維生素 C作為藥物腦祀向給藥的載體，如維生素 C修飾的脂質體。然而僅僅靠維生素 C轉運 的脂質體，其腦祀向性雖然有提高，但總體提高還是不盡人意。其原因可能在于維生素 C轉 運體具有雙向轉運性質，那么維生素 C修飾的脂質體也可能存在入腦后外排的現象。
[0004] 日本學者Ishikura提出了硫胺素類腦祀向傳遞系統(TDS)dTDS是基于維生素 Bl母 核設計的藥物傳遞系統，藥物與硫胺素類化合物偶聯后形成的TDS偶聯物親脂性增加，可自 由擴散并通過BBB。進入中樞后，分子中的二硫鍵被腦中還原型谷脫甘膚W及NAD+-NADH輔 酶系統共同還原，進而分子自身環合為嚷挫季錠鹽形式，極性和水溶性得到極大的增加，使 該類偶聯物被"鎖定"在腦中，然后逐漸釋放出藥物，達到治療作用。如果將TDS應用到脂質 體配體的合成上，也可制備維生素 C轉運體介導的具有"鎖定"功能的新型腦祀向脂質體。
[0005] 常規包含憐脂和膽固醇的脂質體具有較高的系統清除率，靜脈注射后很快會被 肝、脾、骨髓等組織的巨隧細胞吞隧。因此，可W對組成脂質體的憐脂或者膽固醇進行結構 修飾，如將其與PEG連接可W延長脂質體體內循環時間；將其與祀頭連接，可賦予脂質體腦 祀向的性質。
[0006] 綜上所述，通過維生素 C修飾，可W得到兩種新型腦祀向脂質材料:其中一種脂質 材料W聚乙二醇為橋連，一側連接膽固醇，一側連接維生素 C，該脂質材料具有腦部祀向功 能；另一種材料是在第一種材料的基礎上進一步用硫胺素類化合物修飾，增加腦部鎖定功 能，提高藥物的中樞濃度。兩種新型脂質材料可用于脂質體、納米粒、膠束等在內的不同劑 型，同時具有長循環、腦祀向、腦部鎖定、W及降低毒性的功能，將此兩種新型脂質材料應用 于藥物傳遞系統，將具有很大的應用前景，依此兩種脂質材料所制成的載多締紫杉醇脂質 體具有明顯的腦祀向鎖住功能。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供了兩種新型腦祀向脂質材料:一種是具有延長體內循環和 腦祀向藥物傳遞功能的新型脂質材料A:維生素 C-聚乙二醇-膽固醇聚合物(Vc-PEG-L);另 外一種是在第一種材料的基礎上用TDS修飾的具有腦祀向鎖定功能的脂質材料B:TDS-維生 素 C-聚乙二醇-膽固醇聚合物(TDS-Vc-PEG-L)。
[0008] 所述的脂質材料TDS-Vc-PEG-L為硫胺素類化合物，藥物與硫胺素類化合物偶聯后 形成的TDS偶聯物親脂性增加，可自由擴散并通過BBB。進入中樞后，分子中的二硫鍵被腦中 還原型谷脫甘膚W及NA護-NADH輔酶系統共同還原，進而分子自身環合為嚷挫季錠鹽形式， 極性和水溶性得到極大的增加，使該類偶聯物被"鎖定"在腦中，然后逐漸釋放出藥物，可W 防止維生素 C修飾的脂質體存在的入腦后外排現象，提高腦中藥物濃度，達到治療作用。
[0009] 本發明的第二個目的在于提供上述多功能的新型脂質材料A和B的制備方法。
[0010] 本發明的第=個目的在于提供上述多功能的新型脂質材料A和B在藥物制劑中的 應用。
[0011] 本發明通過W下技術方案實現上述目的： 所述的新型脂質材料A的結構通式如下：
其中:m表示2~4; 所述的新型脂質材料B的結構通式如下：
其中： X代表但并不僅限于-C此C曲、-C此C出C曲、-CH( C出）2、-C此-Cs也等；n表示2~4，或者代表 所用的PEG的分子量等于但并不僅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。
[0012] 所述的新型脂質材料A，其特征在于采用W下方法制備：
[0013] 所述的新型脂質材料B，其特征在于采用W下方法制備：
[0014] 本發明所述的新型脂質材料A和B可W作為載體用于制備腦祀向鎖定功能脂質體。
[0015] 所述脂質體其特征在于包含憐脂、膽固醇、Vc-PEG-U TDS-Vc-PEG-L及活性劑。
[0016] 所述脂質體主要由膜材與活性劑組成，其膜材為憐脂雙分子層，由卵憐脂，膽固醇 W及脂質體配體組成，其中，各組分配比關系如下：膽固醇和憐脂的摩爾比為1~2:1~10,月旨 質體配體的摩爾含量為膽固醇和憐脂的總摩爾數的1~25%。本發明所述的活性劑優選治療 劑或顯影劑，如本領域所知的，活性劑的劑量可W依據包含在醬體中的活性劑來調整，其中 按重量百分數計算，活性劑占總脂質的0.1%~50%。
[0017] 所述的脂質體中的憐脂包括所有類型的憐脂，包括但不限于大豆憐脂、卵憐脂、憐 脂酷乙醇胺、憐醋酷絲氨酸、憐脂酷肌醇、憐脂酷甘油、二憐脂酷甘油;優選卵憐脂。
[0018] 所述的脂質體中的活性劑可W是抗腫瘤藥物，包括但不限于燒化劑、抗代謝物、抗 腫瘤抗生素、蔥環類抗生素、植物生物堿、紫杉醇衍生物、拓樸異構酶抑制劑、單克隆抗體、 光敏劑、激酶抑制劑和含銷化合物。抗癒痛藥物，包括但不限于己比妥類、乙丙酷脈類、雙鏈 脂肪酸類、班巧酷亞胺類、苯甲二氮卓類、亞氨基巧類、橫胺類、惡挫燒雙酬類、胡椒堿類、皮 質激素類、免疫球蛋白等。抗抑郁藥物，包括但不限于去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧 化酶抑制劑、5-徑色胺再攝取抑制劑。
[0019] 本發明所述的腦祀向鎖定功能脂質體的制備方法，包括W下步驟： (一)稱取憐脂、膽固醇、多締紫杉醇于茄型燒瓶中，用適量溶劑溶解，加入相應比例的 脂質體配體(空白脂質體不加），于20-40 °C恒溫水浴旋轉蒸發除去有機溶劑； (二)再將茄型瓶置于真空干燥器中真空干燥過夜除去殘余溶劑； (=)向茄型瓶中加入憐酸鹽緩沖液或硫酸錠溶液等水化液，用37-60°C恒溫空氣浴搖 床水化約1-5小時后，冰水浴探頭超聲，用擠壓過膜或超聲等方法將脂質體粒徑控制在 IOOnm左右。
[0020] 優選的步驟(一）中的多締紫杉醇:脂質材料比為1:40。
[0021] 優選的步驟(二）中的溶劑為氯仿，脂質摩爾比1:2(膽固醇:大豆憐脂）。
[0022] 優選的步驟(S)中的水化液為pH 6.5的0.02M憐酸鹽緩沖液(PBS)。
[0023] 本發明通過W下技術方案實現上述目的： 具體實施方法 W下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。下面參照實施例進一步詳 細闡述本發明，但本發明并不限于運些實施例W及使用的制備方法。而且，本領域技術人員 根據本發明的描述可W對本發明進行等同替換、組合、改良或修飾，但運些都將包括在本發 明的范圍內。
[0024] 所述的新型脂質材料A、B具體由W下步驟制備： 實施例1 化合物11的制備 將化合物 10 節濱 g-，
[酸鋼五水合物（5 g，20 mmol)的水溶液中（40 ml),將混合液置于外溫80 °C的條件下回流14 h。反應完全后 減壓蒸干溶劑，得淡白色固體芐基硫代硫酸鋼4.2 g。
[0025] 實施例2 化合物2的削么
將化合物1(3 g，17 mmol)溶于二氯甲燒巧0 ml)中，滴加 N,N-二異丙基乙胺(3.96邑， 30 ml),將反應液置于-5°C條件下攬拌15 min,緩慢滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(3.8 g，30 mmol),在冰浴條件下攬拌2 h，反應完全后加入飽和食鹽水溶液巧0 ml),分出有機層，用無 水NasS化固體干燥，濃縮后用柱層析純化得淡黃色油狀物2.1 g，收率38.9%。<