5分鐘，加入40011^ DMF稀釋，最后加入5-溴-2-氯嘧啶(5 · 38g，27 · 8mmol)，反應液升溫到60。。，保溫2小時，反應 完成。反應液倒入250mL10%的檸檬酸水溶液中，加入乙酸乙酯萃取兩次，每次300mL乙酸乙 酯，合并有機相，用水洗滌2次，每次200mL水，有機相加入硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮， 粗品用100mL甲醇重結晶得到目標產物白色粉末11.9g，摩爾收率88%。
[0127] XRTO圖譜如圖1所示。
[0128] hNMI^CDCls) :8.51 (s，2H)，8.49(s，lH) ,7.58-7.61(m，2H) ,7.16-7.19(m，2H)， 5.61(t，J = 6.2Hz，lH)，4.73-4.76(m，2H)，4.62-4.65(m，2H)，2.98(q，J = 6.8Hz，2H)，1.58-1.62(m，2H)，(h96(t，J = 7.4Hz，3H);顯示為馬西替坦。
[0129] DSC圖譜如圖2所示，顯示:熔點135°C，和文獻Med. Chem. 2012,55,7849中的馬西替 坦晶型（晶型I)的熔點（135-136 °C) -致。
[0130] 實施例1
[0?31 ] 取9.8mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入0.9mL甲醇，形成懸池液，60 °C下攪拌1 天，析出白色晶體，過濾分離，用甲醇淋洗2次，室溫真空干燥1小時，得到馬西替坦甲醇化物 晶體。產量8.6mg，產率85 %。
[0132] XRPD圖譜如圖8所示。
[0133] hNMI^CDCls) :8.52(s，2H)，8.50(s，lH) ,7.59-7.61(m，2H) ,7.17-7.19(m，2H)， 5.65(t，J = 6.2Hz，lH) ,4.73-4.76(m，2H)，4.63-4.65(m，2H)，3.52(s，2H)，2.98(q，J = 6.8Hz，2H)，1.58-1 ·63(m,2H)，1 ·30-1·52(ι?，7H) ,0.97(t，J = 7.4Hz，3H)。顯示：與制備例1 制備的馬西替坦晶型I相比，馬西替坦甲醇化物晶體中含有甲醇，且每分子馬西替坦約含2/ 3個甲醇分子。
[0134] PLM圖譜如圖9所示，顯示其有較好的形貌。
[0135] 實施例2
[0136] 取50.0 mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL甲醇，形成懸池液，室溫攪拌7天， 析出白色晶體，過濾分離，用甲醇洗3次，室溫真空干燥24小時，得到馬西替坦甲醇化物晶 體，產量48. lmg，產率93 %。
[0137] 實施例3
[0?38] 取124.9mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL甲醇，形成懸池液，室溫攪拌14 天，析出白色晶體，過濾分離，用甲醇洗3次，室溫真空干燥72小時，得到馬西替坦甲醇化物 晶體，產量118.6mg，產率92 %。
[0139] 實施例2、3的樣品具有與實施例1樣品相同或相似的XRPD圖譜、核磁氫譜和PLM圖 譜(未示出）。說明實施例2、3的樣品與實施例1樣品是相同的晶體。
[0140] 實施例4
[0141] 取10.0 mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入lmL甲醇，形成懸濁液，60°C下攪拌1天， 析出白色晶體，過濾分離，用甲醇洗2次，于70°C真空干燥72小時，得到馬西替坦晶型II。產 量7.511^，產率75%。
[0142] XRPD圖譜如圖3所示。
[0143] PLM圖譜如圖4所示。顯示:片狀晶態。
[0144] DSC圖譜如圖5所示，顯示:熔點106°C。
[0145] TGA圖譜如圖6所示。顯示：130°C之前基本無失重，分解溫度為150°C。
[0146] 動態水份吸附圖如圖7所示。顯示:20%RH~80%RH重量變化為1.5%。
[0147] 上述檢測結果表明馬西替坦晶型II為無水物、片狀晶態，并具有熔點低(適合熱熔 擠出法)和不易吸濕等良好的物理性質。
[0148] 實施例5
[0149] 取100. lmg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入lmL甲醇，形成懸池液，室溫攪拌7天， 析出白色晶體，過濾分離，用甲醇洗3次，于100°C真空干燥24小時，得到馬西替坦晶型II。產 量90.511^，產率90%。
[0150] 實施例6
[0151 ] 取125 . Omg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL甲醇，形成懸池液，室溫攪拌14 天，析出白色晶體，過濾分離，用甲醇洗3次，于120°C真空干燥1小時，得到馬西替坦晶型II。 產量120. lmg，產率96%。
[0152]實施例5、6的樣品具有與實施例4樣品相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜、 TGA圖譜和動態水份吸附圖（未示出）。說明實施例5、6的樣品與實施例4樣品是相同的晶型。
[0153] 實施例7
[0154] 取10mL硝基甲烷和10mL水混合，室溫攪拌16小時，靜置2小時后取水層，即為下述 的硝基甲燒的水飽和溶液。
[0155] 取15. lmg馬西替坦于5mL玻璃小瓶，加入0.3mL硝基甲烷的水飽和溶液，形成懸濁 液，室溫攪拌7天，過濾分離，水洗2次，于40 °C真空干燥24小時，得到馬西替坦硝基甲烷化物 晶體。產量13.5mg，產率85 %。
[0156] XRPD圖譜如圖10所示。
[0157] ^^^(0)(:13)^8.52(8,210，8.50(s，lH) ,7.59-7·61(ι?，2H) ,7.18-7.19(m，2H)， 5.65(t ,J = 6.2Hz,lH) ,4.74-4.75(m, 2H), 4.64-4.65(m, 2H), 4.35(s, 1.5H), 2.99(q, J = 6.8抱，2!〇，1.59-1.65(111，4!〇,0.97(^ = 7.4抱，3!〇。顯示：與制備例1制備的晶型1相比， 馬西替坦硝基甲烷化物晶體含有硝基甲烷，且每分子馬西替坦帶有約1/2個硝基甲烷分子。
[0158] 實施例8
[0159] 取50.0 mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶，加入0.2mL硝基甲烷的水飽和溶液，形成懸濁 液，室溫攪拌14天，過濾分離，用水洗3次，于80°C真空干燥1小時，得到馬西替坦硝基甲烷化 物晶體。產量47.4mg，產率90%。
[0160] 實施例9
[0161] 取1. Olmg馬西替坦于5mL玻璃小瓶，加入1. OmL硝基甲烷的水飽和溶液，形成懸濁 液，60°C攪拌1天，過濾分離，用水洗2次，于室溫真空干燥48小時，得到馬西替坦硝基甲烷化 物晶體。產量0.45mg，產率42%。
[0162] 實施例8、9的樣品具有與實施例7樣品相同或相似的XRPD圖譜和核磁氫譜（未示 出）。說明實施例8、9的樣品與實施例7樣品是相同的晶體。
[0163] 實施例10
[0?64] 取9.9mg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入3.3mL甲基叔丁基醚，形成溶液，用0.45μ m有機過濾膜過濾，濾液室溫下靜置2天，析出白色晶體，離心，室溫真空干燥24小時，得到馬 西替坦甲基叔丁基醚化物晶體。產量8. Omg，產率77%。
[0165] XRPD圖譜如圖11所示。
[0166] 1HNMR(CDC13)：58.51(s,2H),8.50(s,1H),7.60-7.61(m,2H),7.18-7.19(m,2H), 5.62(t,J = 6.2Hz,lH) ,4.74-4.76(m,2H) ,4.63-4.65(m,2H) ,3.62(s,lH) ,2.99(q,J = 6.8Hz,2H)，1.58-1.64(m，12H) ,1.22(s,4H) ,0.97(^ = 7.4抱，3!〇。顯示：與制備例1制備 的晶型I相比，馬西替坦甲基叔丁基醚化物晶體含有甲基叔丁基醚，且每分子馬西替坦約含 1/3個甲基叔丁基醚分子。
[0167] 實施例11
[0168] 取5. lmg馬西替坦于5mL玻璃小瓶中，加入2.5mL甲基叔丁基醚，形成溶液，用0.45μ m有機過濾膜過濾，濾液40°C下靜置1天，析出白色晶體，離心，室溫真空干燥1小時，得到馬 西替坦甲基叔丁基醚化物晶體。產量3.2mg，產率60%。
[0169] 實施例12
[0170] 取14.9mg馬西替坦于20mL玻璃小瓶中，加入15mL甲基叔丁基醚，形成溶液，用0.45 μπι有機過濾膜過濾，濾液室溫下靜置14天，析出白色晶體，離心，室溫真空干燥72小時，得到 馬西替坦甲基叔丁基醚化物晶體。產量12.8mg，產率82%。
[0171] 實施例11、12的樣品具有與實施例10樣品相同或相似的XRPD圖譜和核磁氫譜(未 示出）。說明實施例11、12的樣品與實施例10樣品是相同的晶體。
[0172] 實施例13
[0173] 取10mg馬西替坦晶型II置于10mL西林瓶中密封，室溫保存3個月，放置前后各進行 XRro表征。XRro圖譜如圖12所示，顯示:馬西替坦晶型π在室溫下放置前后晶型穩定不變。
[0174] 實施例14
[0175] 將本發明制備的馬西替坦甲基叔丁基醚化物晶體在40 °C脫溶劑后，取樣檢測。其 XRH)圖譜與圖1相似，顯示其脫溶劑后已轉變為馬西替坦晶型I。
[0176] 實施例15
[0177] 將本發明制備的馬西替坦甲醇化物晶體在70°C下脫溶劑后，取樣檢測。其XRPD圖 譜與圖3相似，顯示其脫溶劑后轉變為馬西替坦晶型II。
[0178] 實施例16
[0179] 將本發明制備的馬西替坦硝基