馬西替坦晶體及其制備方法、其藥物組合物和用圖
【專利說明】
[0001 ] 本申請是2014年12月31日進入中國的申請號為201480001614.X(PCT/CN2014/ 078137，國際申請日2014年5月22日）的專利申請"馬西替坦晶體及其制備方法、其藥物組合 物和用途"的分案申請。
技術領域
[0002] 本申請涉及藥物化學結晶技術領域。更具體地，本申請涉及馬西替坦的新晶型，包 括馬西替坦晶型II、馬西替坦甲醇化物晶體、馬西替坦硝基甲烷化物晶體和馬西替坦甲基 叔丁基醚化物晶體，以及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0003] 2013年10月18日，美國食品藥品管理局(FDA)批準美國愛可泰隆(Actelion)制藥 公司的新藥馬西替坦(商品名Opsumit)用于治療肺動脈高血壓(PAH)成人患者。PAH是一種 特定類型的肺動脈高壓(PH)，屬于世界衛生組織(WHO)對PH的分級I級，是一種嚴重的、漸進 性的且危及生命的肺血管系統疾病，其特征在于極度的血管收縮和肺動脈壁中平滑肌細胞 的異常增生。馬西替坦是一種雙向（ETA/ETB)內皮素受體拮抗劑，對血管平滑肌的收縮和增 殖反應發揮抑制作用，可延緩PAH疾病進展，疾病進展包括死亡、靜脈或皮下注射前列環素 類藥物或PAH癥狀惡化(包括6分鐘步行距離下降、惡化的PAH癥狀以及需要其他PAH藥物治 療的癥狀hOpsumit為10mg 口服片劑，批準劑量為10mg/日。
[0004] 馬西替坦，英文名稱為Macitentan，化學名稱為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5_溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰胺，其具有如下結構式：
[0005]
[0006] 專利文獻US7，094，78 1描述了馬西替坦的結構式及其合成方法。文獻 J.Med. Chem. 2012，55，7849中提到馬西替坦在甲醇中結晶獲得的產物熔點為135-136°C，為 了方便，以下將該文獻中的晶型稱為"晶型Γ。
[0007] 本發明人在研究中發現晶型I為疏水的，在水中溶解度極差，其片劑溶出速度慢， 這些性質可能會限制口服后活性成分達到患者血流中的濃度和速率，影響藥效。
[0008] 因此，本領域需要開發馬西替坦的新晶型。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是提供馬西替坦的新晶型，來解決已知晶型存在的問題，并提供所 述新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
[0010] 本發明提供的馬西替坦的新晶型，包括馬西替坦晶型II、馬西替坦甲醇化物晶體、 馬西替坦硝基甲烷化物晶體和馬西替坦甲基叔丁基醚化物晶體。相比已知晶型，所述新晶 型具有至少一項如下的有利性質：更高的結晶度，更大的溶解度，更快的溶出速度，顆粒形 態佳，不易發生多晶型轉化、熱學和機械穩定性好、低吸濕性、更好的流動性、適宜制劑應用 的可壓縮性和表觀密度、存儲穩定性好、低殘留溶劑等。
[0011] 根據本發明的目的，本發明提供馬西替坦的晶型IK以下稱作"晶型II"）及其制備 方法。
[0012]使用Cu-Κα輻射，所述晶型π的X-射線粉末衍射在衍射角2Θ為8.9 ± 0.2°、11.5 土 0.2°、14·1±0·2°、18·7±0·2°、19.6±0.2°和25.4±0.2°處有特征峰。
[0013]典型地，所述晶型II的X-射線粉末衍射在衍射角2Θ為8.9 ±0.2°、11.5 ±0.2°、 12.4±0.2°、14.1±0.2°、15.2±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、 21·4±0·2°、24.1±0.2°和25.4±0.2°處有特征峰。
[0014] 優選地，所述晶型II的X射線粉末衍射在以下衍射角2Θ處具有特征峰及其相對強 度： 衍射角2Θ 相對強度％ 8.9 士 0.2° 13.5 11.5±0.2〇 33.3 12·4 土 0.2。 16.4 14.1 士 0.2。 28.2 15.2 士 0.2° 16.4
[0015] 17.8 土 0.2。 12.8 18.7 士 0.2° 94.7 19.6 士 0.2〇 35.0 20.2 士 0.2〇 27.4 21,4±0.2° 36.9 24.1±0.2° 29.5 25.4 士 0.2° 100.0 〇
[0016] 非限制性地，所述晶型II的一個典型實例具有如圖3所示X-射線粉末衍射圖。
[0017] 所述晶型II具有至少一種如下的特性：
[0018] 晶型II的差式掃描量熱圖（DSC)顯示:熔點為106°C ;
[0019] 晶型II的熱重分析(TGA)圖譜顯示:在130°C之前基本無失重，為無水物，分解溫度 為 150。。；
[0020]晶型II的動態水份吸附圖顯示:20%~80%相對濕度范圍內的重量變化為1.5%， 不易吸濕。
[0021]所述晶型II具有以下有益性質：
[0022] (1)與已知的馬西替坦晶型I相比，在添加表面活性劑十二烷基硫酸鈉（SDS)或吐 溫-80 (Tween-80)的情況下，晶型II在水中的溶解度遠大于已知晶型I在水中的溶解度； [0023] (2)在處方一致的情況下，本發明的晶型II的片劑比已知晶型I的片劑溶出速率 快；
[0024] (3)晶型II比晶型I的熔點低，適合熱熔擠出法；
[0025] (4)晶型II不易吸濕；
[0026]晶型II的上述性質表明：與已知的馬西替坦晶型I相比，本發明的馬西替坦晶型II 具有更好的增溶效果、更高的溶解度和更快的溶出速度，這樣的性質使得制劑應用更為有 效，可以提高活性成分的生物利用度并正面影響活性成分的藥物動力學性質，口服后可更 快地達到最大血藥濃度，在需要發揮其作用的體內位置更快速地起效;晶型II的熔點低，更 適合熱熔擠出法;晶型II具有不易吸濕性，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由 環境濕度引起活性成分的含量不均勻以及純度降低等問題，降低由此所帶來的療效下降風 險和安全風險，并有利于單位制劑制備中的準確定量及后期的運輸和儲存。
[0027]馬西替坦的晶型II的制備方法，包括以下步驟:將馬西替坦懸浮于甲醇中形成懸 濁液，進行攪拌析晶，然后將析出的固體分離、大于60°C下干燥，得到所述馬西替坦的晶型 II。
[0028] 優選地，所述馬西替坦的用量為每毫升甲醇加入10_250mg馬西替坦;更優選每毫 升甲醇加入l〇-l〇〇mg馬西替坦。
[0029] 優選地，所述析晶溫度為室溫至60°C ;更優選為室溫。
[0030] 優選地，所述析晶時間為1 -14天;更優選為1 -7天。
[0031] 優選地，所述干燥溫度為70°C-120°C ;更優選為70°C-100°C。
[0032] 優選地，所述干燥時間為1-72小時;更優選為1-24小時。
[0033] 根據本發明的目的，本發明提供馬西替坦的甲醇化物晶體（以下稱作"甲醇化物晶 體"）及其制備方法。
[0034] 本發明提供的馬西替坦甲醇化物晶體中，每分子馬西替坦帶有約1/2~1個甲醇分 子，例如為:每分子馬西替坦帶有約2/3個甲醇分子。
[0035]使用Cu-Κα輻射，所述甲醇化物晶體的X-射線粉末衍射在衍射角2Θ為8.9±0.2°、 11.3±0.2。、13.9±0.2。、18.6±0.2。、19.3±0.2。和25.3±0.2。處有特征峰。
[0036]典型地，所述甲醇化物晶體的X-射線粉末衍射在衍射角2Θ為8.9 ±0.2°、11.3 土 0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、20.1 土 0.2°、21·2±0·2°、24.0±0.2°和25.3±0.2°處有特征峰。
[0037]優選地，所述甲醇化物晶體的X射線粉末衍射在以下衍射角2Θ處具有特征峰及其 相對強度： 衍射角2Θ 相對強度％ 8.9 士 0.2。 11.1 丨1,3 士 0,2〇 21.8 丨 1.5 士 0.2。 14.8 12.4 土 0.2。 10,2 13.9 士 0.2° 29,8 15 細.2。 12.2 18.6 士 0.2° 82.9
[0038] 丨8.9 士 0.2° 20.6 19.3 士 0.2° 35.8 20.1 士 0.2。 31.7 21.2 士 0.2° 48.1 21.6土0.2。 15 6 24.0士0.2° 32 9 24 細.2。 21.3 24.9 士 0.2〇 20.2 25.3 士 0.2° 丨 00.0 。
[0039] 非限制性地，所述甲醇化物晶體的一個典型實例具有如圖8所示的X-射線粉末衍 射圖。
[0040] 與已知的馬西替坦晶型I相比，所述甲醇化物晶體具有以下有益性質：
[00411 (1)在添加表面活性劑SDS或Tween-80的情況下，甲醇化物晶體在水中的溶解度遠 大于已知晶型I在水中的溶解度。
[0042] (2)甲醇化物晶體具有較好的顆粒形貌且顆粒較大。
[0043]甲醇化物晶體的上述性質表明：與已知的馬西替坦晶型I相比，本發明的馬西替坦 甲醇化物晶體具有更好的增溶效果、更高的溶解度，可以提高活性成分的生物利用度，使得 制劑應用更為有效;較好的顆粒形貌，便于原料藥的過濾分離、制劑加工中的過篩等操作， 提高生產效率，批次穩定性好。較大的顆粒具有更好的制劑可加工性，可用于粉末直接壓 片，避免了濕法制粒溶劑對原料藥的影響，有利于制劑質量的控制，提高批次穩定性。
[0044] 馬西替坦的甲醇化物晶體的制備方法，包括以下步驟