有機相，并用飽和食鹽水(5L)洗涂，無水硫酸鋼 干燥，過濾濃縮得到淡黃色油狀粗品化合物16(846g)，無需進一步純化，可直接用于下一步 反應，化合物16的e. e.值通過實施例10中的衍生反應進行測定。 2 iHNMR(400MHz，CDCl3):M.07-3.94(m，2H)，3.60-3.52(m，lH)，3.43-3.32(m，2H), 3 1.82-1.72(m, 1H), 1.58-1.28(m,4H), 1.22-1.15(d,3H J = 6.4Hz).
[0075] 實施例10化合物17的制備 [007d
[0077] 氮氣保護下，將16(0.3旨，2.3111111〇1)的01。（51111)溶液降溫至0-10°(：，加入鋼氨 (110111肖，2.76111111〇1)后，反應體系升溫至室溫后攬拌10分鐘，逐滴加入漠化節（0.39邑， 2.3mmol)，氮氣保護下室溫攬拌1-2小時。將反應體系降至(TC,加入飽和氯化錠水溶液 (15mL)澤滅反應，甲基叔下基酸（15ml X 3)萃取，合并有機化并用飽和食鹽水（15ml X 2)洗 涂，無水硫酸儀干燥，過濾濃縮后柱層析(EA:陽=1:50~1:20)分離得到無色油狀化合物17 (〇.4g，收率 80%，92%ee)
[0078] 立施仿Iln A會物n 8的出Il么
[0079]
[0080] 將化合物16(740邑，5.69111〇1)溶解于二氯甲燒（8.51^)中，加入^乙胺（2.34邑， 22.76mol)。將反應液降溫至0~5°C，氮氣保護下，緩慢滴加甲基橫酷氯（1.3kg，11.38mol)， 滴加完畢后，反應體系保持低溫攬拌2小時。反應液分別用鹽酸（IN,化）、水(8L)、飽和碳酸 氨鋼水溶液(8L)、飽和食鹽水(8L)洗涂，無水硫酸鋼干燥，過濾濃縮得到淺棟色粗品油狀物 IS(SOOg)，無需進一步純化，可直接用于下一步反應。
[0081 ] iHNMR(400MHz，CDCl3):M.68-4.52(m，lH)，4.05-3.95(m，2H)，3.40-3.25(m，2H), 2.99(s,3H),1.85-1.30(m,8H).
[0082] 實施例11化合物19的制備
[0083]
將化合物4 (l〇2g，539.5mmol)和碳酸鐘（745.2g，5.4mol)溶解在N，N-二甲基苯胺 (2L)中。110°C氮氣保護下，向反應液中逐滴滴加將化合物18(168.75g，809.3mmol)的N，N-二甲基苯胺巧00mL)溶液，滴加完畢后，反應體系升溫至ll(rC，攬拌l小時后，將反應體系降 至室溫，加入乙酸乙醋（2.5L)攬拌5分鐘后過濾，用乙酸乙醋洗涂濾餅。向濾液中加入飽和 氯化錠水溶液(2.5L)，攬拌10分鐘后靜置分層，并用乙酸乙醋（1LX3)萃取水相。合并有機 相，依次用水(2L)、飽和食鹽水(2L)洗涂，無水硫酸鋼干燥，過濾濃縮得到淺褐色油狀粗品 化合物，柱層析（乙酸乙醋:石油酸= 1:10)，得到黃色泡沫狀固體。將此泡沫狀固體在乙酸 乙醋/石油酸（lL，v/v = l: 10)體系中粉碎攬拌過夜，過濾，濃縮得到淺黃色固體化合物19 (113.始)。
[00 化]iHNMR(400MHz，CDCl3):S8.33-8.25(m，lH)，7.54-7.47(m，lH)，7.25-7.15(m，2H), 4.25- 4.05(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.55-3.35(m,2H),2.82(s,3H),1.70-1.63(d,3H J = 6.8Hz)，1.55-1.35(m，3H)，1.20-1.12(m，2H).
[0086] 實施例12化合物20的制備
[0087]
[008引室溫下，將氨氧化鐘溶液（6N，103mL)加入到化合物19 (65g，215.6mmoI)的乙醇 (260mL)溶液中，滴加完畢后，體系回流過夜。反應結束后，將反應體系濃縮至1 OOmL，用水 (IOOmL)稀釋，并用甲基叔下基酸(300血X4)洗涂水相。將水相降溫至0~10°C，緩慢加入鹽 酸條件抑至2~3,大量白色固體析出，過濾，濾餅用水(50mLX 2)洗涂。將固體溶解于乙酸乙 醋(SOOmL)中，并用水(200mL X 2)洗涂，無水硫酸鋼干燥，過濾濃縮得到黃色固體化合物20 (5.9g，自化合物15至化合物20四步反應總收率60 % )。
[0089] iHNMR(400MHz，CDCl3):S8.33-8.25(m，lH)，7.54-7.47(m，lH)，7.25-7.15(m，2H), 4.25- 4.05(m,2H),3.85-3.75(m,lH),3.55-3.35(m,2H),2.82(s,3H),1.70-1.63(d,3H J = 6.8Hz)，1.55-1.35(m，3H)，1.20-1.12(m，2H).
[0090] 本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引 用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可W 對本發明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范 圍。
【主權項】
1. 一種組蛋白甲基化酶EZH2抑制劑中間體化合物I的合成方法，其特征在于，包括以下 步驟： 步驟1，有機溶劑中，化合物1通過還原得到化合物2;步驟2，化合物2與甲基磺酰氯在堿性條件下反應，得到化合物3;步驟3，有機溶劑中，化合物3和化合物4通過親核取代得到化合物5;步驟4，化合物5水解制備化合物I;其中Z 為 NH、NBoc、0、S、S02。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述還原反應使用還原劑可選 自（R)-2_甲基-CBS-惡唑棚燒，（S)_2_甲基-CBS-惡唑棚燒，（R)-MeCBS-棚燒二甲硫釀， (S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，二氯雙(4-甲基異丙基苯基）釕-(±)-2,2'-二（二-對甲苯基 膦聯萘，二氯化釕一 1，1'_聯萘_2,2'_雙二苯膦，硼氫化鈉、硼氫化鋰、四氫鋰鋁、 鈀/碳，氫氧化鈀/碳，鉑/碳，氧化鉑，鉑/三氧化二鋁，二乙基苯胺硼烷，硼烷二甲硫醚中的 一種或多種。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述反應使用的溶劑為甲醇、 乙醇、四氫呋喃，甲苯中的一種或多種。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，所述還原劑選自（R)-MeCBS- 硼烷二甲硫醚、（S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，所述還原劑與化合物1的摩爾比為0.1~2:1，所 述反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為-10~o°c。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，包含如下步驟:-10~0°C溫度 下，將化合物1逐滴滴入還原劑的溶液中；滴加完畢后，反應體系在〇~5 °C攪拌10分鐘;-5~ o °c條件下緩慢加入鹽酸淬滅反應，加入甲基叔丁基醚攪拌后過濾;濾液分層后，水相用甲 基叔丁基醚萃取直至水相中檢測不到目標產物;合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，濾液干 燥后過濾濃縮得到化合物2。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述堿可選自三乙胺，N，N-二 異丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶二異丙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化 鈉，氫氧化鉀，鈉氫中的一種或多種。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述的堿可選自鈉氫，二(三甲 基硅基)氨基鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫中的一種或多種。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰 胺，N，N-二甲基苯胺的一種或兩種。9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述反應溫度為80~130°C。
【專利摘要】本發明涉及一種組蛋白甲基化酶EZH2抑制劑的中間體I的合成方法，該方法以化合物1為原料，經過還原、磺酰化、取代和水解得到化合物I，該反應操作簡單，后處理方便，中間不需要純化，總收率高，環境友好，反應原料簡單易得，適合工業生產。
【IPC分類】C07D401/06, C07D405/06
【公開號】CN105669647
【申請號】CN201610096145
【發明人】王廣勇, 李朝平, 周治國, 高強, 鄭保富
【申請人】上海皓元生物醫藥科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年2月22日