選擇性取代的喹啉化合物的制作方法
【專利說明】
[0001]發明背景
技術領域
[0002] 本公開內容的實施方案涉及選擇性取代的喹啉化合物和包含一種或多種所述化 合物作為活性成分的藥物試劑。更具體地，本公開內容的實施方案涉及用作對Toll樣受體 (TLR)7和Toll樣受體8的拮抗劑或抑制劑的化合物，以及所述化合物在有效治療系統性紅 斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎的藥物組合物中的用途。
[0003] 相關技術描述
[0004] 系統性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎是以炎癥和組織損傷為特征的自身免疫疾病。 例如，SLE可以對皮膚、肝臟、腎臟、關節、肺和中樞神經系統造成損傷。SLE患者可經歷全身 癥狀，例如極度疲勞、關節疼痛和腫脹、不明原因發熱、皮疹、腎功能障礙。因為在患者中涉 及的器官不同，因此癥狀可多樣化。SLE是主要發于年輕女性的疾病，發作高峰為15-40歲， 并且在女性中的患病率比男性高約10倍。
[0005 ]目前對SLE的治療通常涉及免疫調節藥物，例如貝利單抗(b e 1 i mumab)、輕氯喹、強 的松(prednisone)和環磷酰胺。所有這些藥物可具有劑量限制性副作用，并且許多患者仍 然患有難以控制的疾病。
[0006] 發明概述
[0007] 本公開內容的實施方案提供了用于預防或治療患者中以Toll樣受體7活化或Toll 樣受體8活化為特征的疾病或病況的化合物及方法。一個實施方案以式（I)的化合物為特 征：
[0008] 另一實施方案提供式(I)的化合物：
[0009]
[0010] 其中
[0011] R8為Η或甲基；
[0012] RA-H、甲基或羥基；
[0013] R1()為-H、甲基、羥基或NRnRm以及
[0014] 其中Rn和Ri2是獨立地選擇的，并且其中
[0015] Rn為-H、甲基或-CH2-C(0)CH2CH3;以及
[0016] R12 為
[0017] -H、氧代吡咯烷基、二氧化噻喃基、異丙基磺酰基、四氫吡喃基、氧雜環丁烷基、四 氫呋喃基、羥基、二甲胺乙烷磺酰基、胺乙烷磺酰基、二甲胺丙烷磺酰基，
[0018] 直鏈的、支鏈的或環狀的&-C6烷基，其被以下任選取代
[0019] 甲氧基、-F、=N、甲基氧雜環丁烷基、乙氧基、氧代_、甲基咪挫基、甲硫基
[0020] 被甲基或-CF3任選取代的哌嗪基，
[0021] 被甲基或乙基任選取代的乙酰胺基，
[0022] 被甲基任選取代的噁唑基，
[0023] 被甲基、氰基或羥基任選取代的吡唑基，
[0024] -C(0)Ri3,其中
[0025] R13為
[0026] 環狀的、支鏈的或直鏈的&-C7烷基，其被以下任選取代
[0027] NR13Ri4,其中Ri3和Ri4獨立地選自甲基和-H，
[0028]甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、氧代_、噻唑烷基、吡啶基、吡唑并吡啶 基、甲基氨基、噻唑基、-F、嗎啉基、甲基異噁唑基、甲基氧雜環丁烷基、氨基氧雜環丁烷基， [0029] 被羥基、-C(0)NH 2任選取代的苯基；
[0030] 飽和的或不飽和的五元環烷基，其中1個或2個碳原子被氮原子替代，其中環胺或 環二胺被羥基或甲基任選取代。
[0031] 在另一實施方案中，化合物為5-((3R，5S)-3-氨基-5-甲基哌啶-1-基)喹啉-8-甲 臆。
[0032]在另一實施方案中，前面段落的化合物或化合物的藥物有效的鹽對在HEK-293細 胞系中表達的人TLR7受體的IC50小于或等于20nM。在另一實施方案中，本公開內容的前面 段落的化合物或其藥物有效的鹽對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50小于或等 于ΙΟΟηΜ。在另一實施方案中，對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50通過以下測 量：⑴將在包含10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養基中密度為2.22X 105個細胞/ml 的穩定表達TLR7的HEK-293細胞系的細胞接種至384孔板內，并且在37°C、5%⑶2下孵育2 天；（2)添加所述化合物或其藥物可接受的鹽，并且將所述細胞孵育30分鐘；（3)添加3μg/ml 的CL097(InviV〇Gen)并且將所述細胞孵育約20小時；以及(4)通過測量發光對NF-kappaB依 賴性報告物活化進行定量。
[0033]在本公開內容的其它實施方案中，化合物對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受 體的IC50小于或等于200nM、小于或等于180nM、小于或等于160nM、小于或等于140nM、小于 或等于120nM、小于或等于ΙΟΟηΜ、小于或等于80nM、小于或等于60nM、小于或等于40nM、小于 或等于20nM。在本公開內容的其它實施方案中，化合物對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7 受體的 IC50 為 10nM 至 30nM、10nM 至 50nM、10nM 至 100nM、30nM 至 50nM、30nM 至 100nM 或 50nM 至 100nM。在其它實施方案中，對在HEK-293細胞系中表達的人TLR7受體的IC50通過以下測量： (1) 將在包含10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養基中密度為2.22X 105個細胞/ml的 穩定表達TLR7的HEK-293細胞系的細胞接種至384孔板內，并且在37 °C、5 % C02下孵育2天； (2) 添加所述化合物或其藥物可接受的鹽，并且將所述細胞孵育30分鐘；（3)添加3μg/ml的 CL097(InviV〇Gen)并且將所述細胞孵育約20小時；以及(4)通過測量發光對NF-kappaB依賴 性報告物活化進行定量。
[0034]其它實施方案提供了用于治療狼瘡的方法，包括但不限于治療系統性紅斑狼瘡、 皮膚型狼瘡、神經精神性狼瘡、胎兒心臟傳導阻滯和抗磷脂綜合征，包括施用藥物有效量的 本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。
[0035] 其它實施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的 化合物或藥物可接受的鹽。
[0036] 其它實施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的 化合物或藥物可接受的鹽。
[0037] 其它實施方案提供了包含至少一種本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽和至 少一種藥物可接受的載體的藥物組合物。
[0038] 其它實施方案提供了用于治療系統性紅斑狼瘡或狼瘡的方法，包括施用藥物有效 量的本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽。
[0039] 其它實施方案提供了用于拮抗TLR7的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的 化合物或藥物可接受的鹽。
[0040] 其它實施方案提供了用于拮抗TLR8的方法，包括施用藥物有效量的本公開內容的 化合物或藥物可接受的鹽。
[0041] 其它實施方案提供了包含至少一種本公開內容的化合物或藥物可接受的鹽和至 少一種藥物可接受的載體的藥物組合物。
[0042]本文所使用的術語"任選取代"意為標的結構（subject structure)可以包括，但 不必須包括，獨立地選自低級烷基、甲氧基-、-OH、-NH2、-CH2-NH-CH2、-〇CH 2CH2CH3或-0CH (CH3)2中的一個或多個取代基。如果被任選取代的部分是環狀的，那么任選取代可以是環中 兩個原子之間的甲基橋。
[0043] 本文所使用的符號"C(0)"指的是具有式C = 0的羰基。
[0044] 除非另有說明，否則在本公開內容(包括權利要求）中所使用的"一個(種）（a)"和 "一個(種）(an)"意為"一個(種)或多個(種)"。
[0045] 如本文所使用，"低級烷基"指的是具有一個至四個碳原子的直鏈的飽和烴，或在 三個碳基團和四個碳基團的情況下為直鏈、支鏈或環狀的飽和烴。
[0046] 如本文所使用，當涉及包含氮的雜環部分時，術語"通過氮連接"意為所述部分與 另一結構連接的點是通過作為雜環的一部分的氮。
[0047] 如本文所使用，術語"TLR7/8"意為"TLR7和TLR8"或者"TLR7或TLR8"或者"TLR7和/ 或TLR8"。基于出現"TLR7/8"的上下文，本領域的技術人員可以理解特定的含義。
[0048] 本文所述的雜環部分包括氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、甲基氮雜環丁基、吡唑 基、哌嗪基、嗎啉基、噻唑基、吡咯并吡咯基、咪唑烷基和異噻唑基。在提及雜環基團的情況 下，除非另外說明，否則應當理解的是，在基團中的雜環原子可以處于基團中的任何位置。 還應當理解的是，咪唑基、吡唑基、噻唑基和吡咯基可以是不飽和的或部分不飽和的。本公 開內容的實施方案可以包括藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本公開內容的化 合物與藥物可接受的賦形劑。這些藥物組合物可以用于治療或預防患者(通常是人類患者） 中以TLR7/8活化為特征的疾病或病況，所述患者患有或易患此類病況或疾病。以TLR7/8活 化為特征的疾病或病況的實例包括系統性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡腎炎。
[0049]如本文所使用，本公開內容的實施方案的化合物的"有效量"為以足以治療或預防 SLE和狼瘡腎炎的量的上述化合物的有效量。
[0050] 本文所提供的實施方案可以包括不對稱中心或手性中心。實施方案包括各種立體 異構體及其混合物。本公開內容的實施方案的化合物的各個立體異構體可以由包含不對稱 中心或手性中心的商購原料來合成制備，或通過制備對映體化合物的混合物然后拆分那些 化合物來制備。適當的拆分方法包括:將指定(+/_)的對映體的外消旋混合物附著于手性助 劑，通過色譜法或重結晶分離所產生的非對映體，并且從所述助劑中分離光學純產物;或在 手性色譜柱上直接分離光學對映體的混合物。
[0051] 本公開內容的實施方案還包括包含本公開內容的任何化合物以及藥物可接受的 賦形劑的藥物組合物。藥物組合物可以用于治療或預防SLE和狼瘡腎炎。因此，本公開內容 的實施方案還可以以用于治療或預防患有或易患狼瘡腎炎或SLE的人類患者中的SLE或狼 瘡腎炎的方法為特征。
[0052] 本公開內容的實施方案包括本文所提供的化合物的藥物可接受的鹽。術語"藥物 可接受的鹽"指的是在合理的醫學判斷范圍內，適用于與人類和動物的組織接觸而沒有異 常毒性、刺激性或過敏反應的那些鹽。藥物可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如， S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977中詳細描述了藥物可接受的 鹽。可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備鹽或單獨通過游離的堿性基團與適當 的有機酸的反應原位制備鹽。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘 油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳 糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、單馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲 磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬鹽 或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等，以及無毒性銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽， 包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本文所用的 術語"藥物可接受的酯"表示在體內水解并且包括在人體內容易分解以留下母體化合物或 其鹽的那些酯。適當的酯基團包括，例如衍生自藥物可接受的脂肪族羧酸，特別是鏈烷酸、 鏈烯酸、環烷酸和鏈烷雙酸，其中各個烷基或烯基基團通常具有不超過6個碳原子的那些酯 基團。具體的酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。 [0053]在本申請中，對映體通過符號"R"或"S"來標記，或通過常規方法用定義在三維空 間中位于頁面平面上方的取代基的加粗線以及定義在三維空間中位于打印頁面平面下方 的取代基的點劃線或虛線來繪制。如果沒有做立體化學的標記，那么結構定義包括兩種立 體化學選擇。如果結構或化學名稱包括"REL"或"rel"，那么將該結構理解為顯示相對立體 化學。
[0054] 附圖簡述
[0055] 圖1A至圖1D示出了在DBA/1姥鮫烷模型中用ER-888840(5-( (3R，5S)-3-氨基-5-甲 基哌啶-1-基）喹啉-8-甲腈）治療的結果。圖例：向10周齡的雌性DBA/1小鼠腹膜內注射 0.5ml姥鮫烷或PBS。對18周齡的動物采血用于基線自身抗體滴度的預給藥。在注射姥鮫烷 之后8周，開始用媒介物（Veh;0.5%甲基纖維素）或llmg/kg ER-888840、33mg/kg ER- 888840或lOOmg/kg ER-888840對18周齡的動物進行一天一次的口服給藥，并且持續治療12 周。在實驗結束時，取出血漿樣品并且通過ELISA測定抗-dsDNA滴度和抗組蛋白滴度（圖1A) 以及抗-Sm/RNP滴度和抗-RiboP滴度（圖1B)。在治療8周之后，通過qPCR板檢測IFN調芐基因 在全血中的表達（圖1C)。列出了在姥鮫烷治療的小鼠中通過姥鮫烷治療的上調基因以及通 過化合物治療調節的基因。計算(關于IFN評分計算的細節參見"藥物學材料和方法"部分） 了各個小鼠的干擾素評分并且使用Mann-Whitney t檢驗對組進行了對比（圖1D)。
[0056] 圖2A至圖2E示出了在DBA/1姥鮫烷模型中用ER-888840治療的結果。圖例：向10周 齡的雌性DBA/1小鼠腹膜內注射0.5ml姥鮫烷或roS。對12周齡的動物采血用于基線自身抗 體滴度。在注射姥鮫烷之后4周，開始用媒介物（Veh ; 0.5 %甲基纖維素）或33mg/kgER-888840、100mg/kg ER-888840或300mg/kg ER-888840對 14周齡的動物進行一天一次的口服 給藥，并且持續治療8周。在實驗結束時，取出血漿并且通過ELISA測定抗-dsDNA滴度（圖 2A)、抗-RiboP滴度（圖2B)、抗組蛋白滴度（圖2C)和抗-Sm/RNP滴度（圖2D)。在治療12周之 后，通過qPCR板檢測IFN調芐基因在全血中的表達，并且計算(關于IFN評分計算的細節參見 "藥物學材料和方法"部分）IFN基因標簽評分（圖2E)。表格示出了與PBS對照對比，通過姥鮫 烷治療而顯著上調的18個基因的完整列表。繪制了各個治療組中個體動物的干擾素評分， 并且使用Mann-Whitney檢驗進行了對比。
[0057]包括多頁的圖3A至圖3BB示出了本文所提供的各種實施方案的結構和相應的化學 名稱。"ER-編號"是對各個化合物所指定的參考編號。在可獲得的情況下，還包括對穩定表 達人TLR7的HEK細胞系的活性、對穩定表達人TLR9的HEK細胞系的活性、1H NMR數據和質譜 分析數據。
[0058] 發明詳述
[0059] I.TLR 和狼瘡
[0060] 哺乳動物Toll樣受體(TLR)除了起到能夠檢測外源性（"非自身"）病原體相關分子 模式(PAMP-即通過TLR4檢測細菌LPS)的先天免疫受體的作用以外，它們還能夠識別宿主組 織損傷或應激反應后釋放的內源性刺激物(DAMP) Ιοηο，Η.和K. L. Rock，How dying cel Is alert the immune system to danger .Nat Rev Immunol，2008 · 8(4) :p · 279-89。在最近的 十年中，已經出現了對內源性（"自身"）危險相關分子模式(DAMP)的TLR活化與自身免疫紊 亂的病因學之間的關聯的理解。具體地，TLR7可以通過來源于哺乳動物源和病毒源的單鏈 RNA( ssRNA)來活化，而TLR9可以通過來源于哺乳動物源、病毒源和細菌源的DNA來活化。 [0061 ]狼瘡的特征在于針對雙鏈DNA(dsDNA)本身和相關的蛋白質（組蛋白）的自身抗體 反應性，以及針對諸如R〇、La、Smi th (Sm)和U1 snRNP的RNA相關蛋白質的寬陣列的自身抗體 反應性。Kirou，K.A.等人，Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease.Arthritis Rheum，2005.52(5):p.l491_503。顯不與疾病 嚴重程度直接相關的狼瘡的第二種常見標志為：在狼瘡患者的PBMC(所謂的1型IFN基因標 簽）中1型干擾素（IFN)(特別是IFNa)的異常表達以及多組IFNa調芐基因的相應提高。 1(化〇11，1(.4.等人，與前述相同。血液中1?~主要來源于稱作漿細胞樣樹突狀細胞(？0〇的特 化的免疫細胞，其組成型表達TLR7和TLR9。
[0062]當許多研究小組共同證明了從狼瘡患者中而不是從健康供體中分離的抗體復合 物能夠以TLR7/9依賴性和RNA/DNA依賴性的方式驅動pDC產生IFN時，推測了這兩種疾病特 性、自身抗體以及IFN水平之間的因果關*DMeans，Τ·Κ·等人，Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32and TLR9.J Clin Invest, 2005. 115(2) :407-17 頁；Voll me r，J.等人，Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7and 8.J Exp Med，2005.202(ll):1575_85 頁；Savarese，E.等人，Ulsmall nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7.Blood，2006.107(8) :3229_34頁。此外， IFN刺激TLR7/9在B細胞上的表達增加，由此增強自身反應B細胞分化成產生抗體的漿細胞 的TLR/BCR(B細胞受體）活化 DBanchereau，J ·和V · Pascual，Type I interf eron in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases . Immunity,2006.25 (3): 383-92頁。以這種方式，包含核酸TLR7/9配體的自身抗體復合物的水平驅動促炎性循 環和狼瘡疾病發展。我們認為有可能TLR7/8的藥理學拮抗將通過中斷這種促炎性循環、降 低IFN水平以及抑制由pDC和B細胞介導的自身免疫疾病過程，從而對狼瘡患者提供治療益 處。
[0063] 幾種其它證據表明TLR7在人狼瘡病因學中的作用，并且支持了TLR受體是疾病干 預的有效目標的觀點。已經鑒定了在TLR7的3'UTR中的特異性多態性，并且顯示出與TLR7表 達提高和IFN基因標簽增強兩者相關。Shen，N.等人，Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7(TLR7)with male systemic lupus erythematosus.Proc Natl Acad Sci U S A，2010.107(36):15838-43 頁。Deng，Y.等人，MicroRNA-3148modulates allelic expression of toll-like receptor 7variant associated with systemic lupus erythematosus.PLOS Genetics，2013.e100 3336c^t^["，狼瘡護理標 準(S0C)抗瘧藥物(例如氯喹)破壞內體TLR7/9信號傳導并抑制由ssRNA-核糖核蛋白復合物 或狼瘡患者血清誘導的PBMC和/或pDC IFNalpha的產生^此外，骨髓DC和單核細胞在自身 RNA/TLR8信號傳導后產生IL-12p40、TNFa和IL-6,表明除了 TLR7驅動pDC產生IFN的作用以 外，TLR8依賴性促炎癥因子對人狼瘡病因學存在額外的作用。Vollmer，與前述相同； Gorden，K.B.等人，Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7and TLR8.J Immunol，2005.174(3):1259-68頁。
[0064] 小鼠模型證明在狼瘡中也存在TLR的作用。公開的研究已經共同證明，單TLR7基因 缺失或雙TLR7/9基因缺失或雙TLR7/9藥理學抑制在四種不同的狼瘡模型中降低了疾病的 嚴重程度 DNickerson，K.M.等人，TLR9regulates TLR7_and MyD88_dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus.J Immunol, 2010.184(4) : 1840 _8 頁；Fair hurst，A · M ·等人，Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7.Eur J Immunol，2008·38(7):1971-8頁；Deane， J.A.等人，Control of toll-like receptor 7expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation·Immunity，2007·27(5):801-10頁； Savarese，E ·等人，Requirement of Toll-like receptor 7for pristane_induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis.Arthritis Rheum,2008.58(4): 1107-15HDTLR7的轉基因過表達僅在正常的抗 疾病C57BL/6品系中導致自發性抗-RNA自身反應性和腎炎，這突出了TLR7作為自身免疫的 關鍵性決定因素的作用。Deane，與前述相同。
[0065] 從安全性角度來看，并沒有報道TLR7、TLR8或TLR9單基因缺失型小鼠或者TLR7/8 和TLR7/9雙基因缺失型小鼠被免疫受損至觀測到機會致病菌感染的程度。同樣地，認為S0C 抗瘧藥物以預測至少部分抑制TLR7/9信號的劑量長期用于人類中，以控制狼瘡疾病發作是 非常安全和有效的。Lafyatis，R.，M.York和A.Marshak-Rothstein，Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors?Arthritis Rheum,2006.54(10):3068-70 頁；Costedoat-Chalumeau，N.等人，Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus .Arthritis Rheum, 2006.54( 10) :3284-90頁。事實上，除 了兒童期及較小范圍的成人期對革蘭氏陽性細菌感染的敏感性增加外，然而具有高度受損 的TLR和IL-1R信號傳導途徑(MyD88缺失或IRAK-4缺失）的人類仍然是健康的并且維持了足 夠的宿主防御機制。Casanova,J.L.，L.Abel和L.Quintana-Murci，Human TLRs and IL-lRs in Host Defense : Natural Insights from Evolutionary , Epidemiological,and Clinical Genetics.Annu Rev Immunol，2010。
[0066]基于此信息和其它信息，我們認為，在小鼠臨床前SLE模型的情況中尤其充分證實 TLR7是靶標。基因性人體研究和功能性人體研究兩者支持以下假設:TLR7和/或TLR8途徑的 拮抗將對狼瘡患者提供治療益處。此外，小鼠 TLR基因缺失研究和人類中抗瘧藥物的長期使 用表明可以在未顯著損害宿主防御的情況下進行藥理學的TLR7、TLR8和/或TLR9抑制。 [0067] 因此可以期望，抑制TLR7、TLR8或者TLR7和TLR8兩者的化合物用作對SLE或狼瘡腎 炎的治療劑或預防劑。
[0068]我們已經發現抑制TLR 7和/或TLR 8的化合物，并且因此期望對SLE或狼瘡腎炎具 有預防或治療性效果。本文描述了本公開內容的化合物和方法。
[0069] II.治療用途
[0070] 可以改變在本公開內容的藥物組合物中的活性成分的劑量水平，以獲得實現所期 望的對特定患者的治療反應、組成和施用模式的活性化合物的量。所選擇的劑量水平取決 于特定化合物的活性、施用路徑、所治療的病況的嚴重程度以及所治療的患者的病況和既 往病史。根據患者特有的因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況以及其它可以影響本公開內 容的化合物的功效的因素，使用標準方法對各個特定情況決定劑量。通常，在口服施用的情 況下，