至X加5%X的區間。在 本申請案中，在溫度的特定情況下，位于溫度?'之前的術語"約"是指自溫度Y減10°c延伸 至Y加10 °C的區間，且優選是指自Y減5 °C延伸至Y加5 °C的區間。
[0095] 本發明的特定實施例是描述于以下實例中，該等實例是用于更詳細地闡述本發明 而非以任何方式限制其范圍。
[0096] 實例
[0097] 所有給定溫度是外部溫度并以°C表示。化合物特征是通過以下方法加以分析"H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker;化學位移δ是以相對于所用溶劑的ppm給出；多樣 性：s =單峰、d =雙重峰、t =三重峰、p =五重峰、hex =六重峰、hept =七重峰、m=多重峰、 br ·=寬闊的，偶合常數是以Hz給出）；LC-MS(具有Agi 1 ent 1200二元栗及DAD的Agi 1 ent MS 檢測器G1956B);離子層析;及GC-FID。
[0098] LC-MS方法 1 ( "LC-MS1"）的參數：
[0099] 注射體積 2yL
[0100] 管柱： Kinetex C18，2·6ym，2· 1 χ 50 mm
[0101] 管柱流速：1 mL/min
[0102] 洗脫劑： 洗脫劑A:水+0.08 % TFA
[0103] 洗脫劑 B:MeCN+0.012%TFA
[0104] 梯度： 2.0 min 95%B
[0105] 2.8 min 95%B
[0106] 3.0 min 5%B
[0107] 溫度： 40 Γ
[0108] 檢測器波長210 nm
[0109] LC-MS方法2( "LC-MS2"）的參數：
[0110] 注射體積：2yL
[0111] 管柱： YMC Pack Pro C18,3ym, 150x4.6mm
[0112] 管柱流速：1.5 mL/min
[0113] 洗脫劑： 洗脫劑A:水+0.1%TFA
[0114] 洗脫劑 B:MeCN+0.08%TFA
[0115] 梯度： 〇 min 15%B
[0116] 12 min 90%B
[0117] 12.1 min 15%B
[0118] 15 min 15%B
[0119] 溫度： 25°C
[0120] 檢測器波長225nm
[0121] 離子層析法的參數：
[0122] 注射體積 50yL
[0123] 離子層析儀Methrom 733 1C分離中心
[0124] 檢測器 折射率檢測器
[0125] 前管柱 Bio Rad Carbo-H Refill Cartridges
[0126] 30 x 4.5mm
[0127] 管柱 Bio Rad Aminex HPX 87H 300x 7.8mm
[0128] 管柱溫度室溫
[0129] 洗脫劑 2mmol/L硫酸水溶液
[0130] 流量 等濃度，0.6mL/min [0131 ] 層析圖時間約30min
[0132] GC-FID方法的方案：
[0133] 制備具有以下相應濃度的EG/MeOH參考溶液:0、l、2、5、10、20、50、10、200&500mg EG/L MeOH。將0.02g待檢測產物溶解于lmL MeOH中。所使用的GC-FID裝置的參數如下：
[0134] 注射體積 lmL
[0135] 管柱： BGB WAX 30m/0.25mm/0.25ym
[0136] 注射溫度 250 Γ
[0137] 載氣/流量 He/0.8ml/min(恒定流量）
[0138] 管柱溫度 初始溫度:60°C
[0139] 溫度以 15°C/min 上升至 220°C
[0140] 最終時間 20min
[0141] FID 溫度：300 °C
[0142] 氫氣流量:40.0mL/min
[0143] 空氣流量:400.0mL/min
[0144] 模式:恒定尾吹流
[0145] 尾吹流量:45.0mL/min
[0146] 尾吹氣體類型:氦
[0147] 制法A: N_( 5_( 4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺：
[0148] A.i.丙烷-1-磺酰胺：
[0149] 將氯磺酰異氰酸酯（12.31^;0.14111〇1;1.0當量）以301^11緩慢添加至冷卻（-35°(：) 的苯甲醇（14.7mL; 0.14mo 1; 1.0當量）的DCM(130mL)溶液中。在-50 °C下，緩慢滴加正丙胺 (141^;0.17111〇1;1.2當量)及三乙胺（29.51111^0.21111〇1 ;1.5當量）的0〇1(351^)溶液。將該混 合物升溫至20°C維持2h。先后用水、33%HC1水溶液及水清洗該混合物。使該混合物升溫至 30°C，并分離各層。使用Et 3N(20mL;0.14mOl;l當量)及水(50mL)的混合物清洗有機相，以使 pH大于5。依序添加 THF(85mL)及10%Pd/C(lg)。在6bar氫氣及25°C下，使該反應混合物氫化 6h。在Celite上加以過濾。去除揮發物，添加 DMS0(120mL)。由此獲得的丙烷-1-磺酰胺 (100 %理論產率)的DMS0溶液依原樣用于下一步驟中。
[0150] A.ii N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺：
[0151] 將tBuOK(16 · 0g; 0 · 14mo 1; 1當量）加入上文所制備的中間物A · i的DMS0冷（5 °C)溶 液中。將得到的懸浮液加熱至20°C，并攪拌30min。逐份添加5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶 (10.7g;0.035mol ;0.25當量），并將該混合物加熱至50°C維持lh。添加水。使用33%HC1水溶 液將該溶液的pH調整至4-5。冷卻該懸浮液至0°C并攪拌30min。過濾該懸浮液，使用水及 MeOH的溶液沖洗并在減壓下干燥，以獲得標題化合物的白色固體（12.6g，相對于5-(4-溴苯 基)-4,6_二氯嘧啶產率為89%)。
[0152] 制法B:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基] 丙基磺酰胺(馬西替坦）：
[0153] 將N-( 5-(4-溴苯基）-6-( 2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙烷-1-磺酰胺（200g; 0 · 46mo 1，見實例1)及5-溴-2-氯嘧啶（117g ; 0 · 60mo 1; 1 · 3當量）溶解于甲苯（3L)及DMF (400ml)中。使該反應混合物升溫至50°C并在減壓下蒸餾出甲苯（約400ml)。冷卻該混合物 至〇°C，并逐份添加 tBu0K(156g，3當量，1.38mol)。在20°C下攪拌lh。添加水（1L)并使用33% HC1水溶液將溶液pH調節至3-5。加熱該混合物至50°C并分層。在50°C下，以木炭處理有機相 并在Ce 1 i te上過濾。使用甲苯沖洗濾餅。在50 °C下，向有機層中加水（1L)。分離各層。在減壓 下，濃縮該有機層至1L的總體積并冷卻至0°C。濾出得到的固體。用甲苯及MeOH沖洗該固體。 將粗制物懸浮于EA(1L)中并加熱至50°C。蒸餾出300ml EA并添加 Me0H(400mL)。冷卻該懸浮 液至0°C。濾出固體，用MeOH沖洗并在減壓下干燥以得到標題化合物的白色固體(225g; 83% 產率)。
[0154] 參照實例1:^(5-(4-溴苯基)- 6-(2-羥基乙氧基)啼啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺
[0155] 將K0tBu(3 · 4當量)小心添加(放熱反應)至制法A化合物（1當量）的EG(4ml/g制法A 的化合物）溶液中。將所得混合物加熱至100°C維持15h。將其冷卻至50°C。添加水(4ml/g所 用的制法A化合物)及MeOH(2ml/g所用的制法A化合物）。攪拌1 Omin后，使用32 %HC1水溶液 將該溶液的pH調節至4。在1.5h內將其冷卻至0 °C并在該溫度下攪拌30min。過濾該溶液。在 20°C下，使固體在MeOH(4ml/g所用的制法A化合物）中漿化lOmin。濾出該固體并在50°C真空 下干燥15h，以產出標題化合物的淺米黃色固體。使用不同量的制法A化合物進行該實驗幾 次。該產物的NMR數據與那些在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012) ,55,7849-7861中所記錄的 數據相當。產率范圍：79-96%。^：-]\^2:如=8.041^11 ;純度范圍：93.7-97.4%(面積/面積）。 殘留乙二醇（離子層析）：650-4600ppm。
[0156] 參照實例2及3 :N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙烷-1-磺酰胺 用不同于MIBK的酮溶劑進行處理：
[0157] 將K0tBu(0.96g，8.6mmol，3 · 5當量）小心添加（放熱反應）至制法A的化合物（lg， 2.5mmo 1)的EG(5mL，89.4mo 1，36當量)溶液中。在100 °C下攪拌所得混合物15h。將該混合物 冷卻至50°C。依序添加10mL該溶劑及2MHCl(3mL)。分層并在20-50°C下用水(7mL)清洗有機 相兩次。將有機相的等分試樣(〇.5mL)濃縮至干。通過在CDC1 3中進行h-NMR分析殘留EG的含 量。在50°C真空下，將有機相的剩余部分濃縮至干，以得到粗制標題化合物。此外，對有機相 的等分試樣進行壓力測試（由在50°C下加熱15h組成）；使用LC-MS(LC-MS1)測定該產物的分 解。
[0158] 利用MIPK及MEK獲得的結果是匯總于下表1中。 Γηι?〇?
[0161] 實例1:Ν-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙烷-1-磺酰胺（用MIBK 處理）
[0162] 將K0tBu(0.96g，8.6mmol，3.5當量）小心添加（放熱反應）至制法A的化合物（lg， 2.5mmo 1)的EG(5mL，89.4mo 1，36當量)溶液中。在100 °C下攪拌所得混合物15h。冷卻該混合 物至50°C。依序添加 MIBK(lOmL)及2MHCl(3mL)。分層并在20-50°C下用水(7mL)清洗有機相 兩次。將有機相的等分試樣(〇.5mL)濃縮至干。通過在CDC1 3中進行h-NMR分析殘留EG的含 量。在50 °C真空下，將有機相的剩余部分濃縮至干，以得到粗制標題化合物(90 %產率）。此 外，對有機相的等分試樣進行壓力測試（由在50°C下加熱15h組成）；使用LC-MS(LC-MS1)測 得的產物分解總計達26%。
[0163] 該產物的NMR數據與那些在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012) ,55,7849-7861中所記 錄的數據相當。基于NMR的殘留EG含量為約2000ppm。
[0164] 實例2:N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙烷-1-磺酰胺（用MIBK 處理）：
[0165] 將 1?^811(97.(^，0.86111〇1，3.5當量"細6(20011^，3.6111〇1，14.5當量）溶液滴加至制 法A的化合物（100g，0 · 25mo 1)的乙二醇（200mL，3 · 6mo 1，14 · 5當量）溶液中，以使IT小于40 °C。在100 °C下攪拌所得混合物15h。在反應完成(LC-MS控制）后，將其冷卻至20 °C。添加 MIBK (1L)。添加檸檬酸單水合物的40 %水溶液(300mL)，直至達到pH4。分離各層。用水(750mL)清 洗有機相且分離各層。添加水(750mL)并在50°C下攪拌該混合物5min。分離各層。在50°C真 空下濃縮有機相直至移除200mL MIBK。在60-65 °C下滴加 Hept (650mL)，直至在60-65 °C下觀 察到渾濁。將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺的分析純樣 品接種于該混合物中并在60_65°C下攪拌30min。在3h內使其冷卻至5°C。過濾，使用冷MIBK/ Hept混合物（400mL，1:1)沖洗，在50°C真空下干燥，以得到標題化合物的白色固體（80g; 75%產率）。
[0166] 該產物的NMR數據與那些在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012) ,55,7849-7861中所記 錄的數據相當。基于NMR分析的產物純度為99% (重量/重量）。[1+捫+ = 431及433兒01^:加 =1 · 46min;純度:98 · 5% (面積/面積）。殘留乙二醇(GC-FID): 72ppm。
[0167] 實例3 :N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基）丙烷-1-磺酰胺(在MIBK 中反應并用其處理）：
[0168] 將EG(124mL，3.7mol，6.0當量）添加至制法A的化合物（150g，0.37molW9MIBK (600mL)溫(40-50°C)懸浮液中。逐份添加固體1((^811(1148，1.11111〇1，3.0當量），以使11'小于 60°C。在100_105°C下攪拌該混合物2-3h。在反應完成(LC-MS控制）后，將其冷卻至50°C。添 加檸檬酸單水合物的40 %水溶液(300mL)，直至達到pH4。分離各層。用水(450mL)清洗有機 相并分離各層。添加水(450mL)并使該混合物升溫至50°C。在50°C下攪拌該混合物5min。分 離各層。在50°C真空下濃縮有機相直至移除200mL MIBK。在70-75°C下滴加 Hept(800mL)，直 至觀察到渾濁。將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基）嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺的分析 純樣品接種于該混合物中并在60_65°C下攪拌30min。在5h內使其冷卻至5°C。過濾，使用冷 MIBK/Hept混合物（300mL，1:1)沖洗，并在50 °C真空下干燥，以得到標題化合物的白色固體 (121g;76% 產率)。
[0169] 該產物的NMR數據與那些在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012) ,55,7849-7861中所記 錄的數據相當。[M+H] + = 430及432兒(^3:加=1.4611^11;純度:98.4%(面積/面積）。殘留乙 二醇(GC-FID):530ppm。
【主權項】
1. 一種制造式1-2化合物的方法，該方法包括使式1-1化合物或該化合物的鹽與乙二醇在堿存在下反應，其中G1代表鹵素，該方法的特征在于:在得到該式1-2化合物后，進行液-液萃取，其中使 用甲基異丁基酮自含有該式1-1化合物與乙二醇的反應產物的水相中萃取該式1-2化合物。2. 如權利要求1所述的方法，其中該式I -1化合物中的G1代表氯。3. 如權利要求1或2所述的方法，其中該堿是叔丁醇鉀。4. 如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中每當量式1-1化合物使用20至50當量乙 二醇。5. 如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中自其中萃取式1-2化合物的水相的pH是3 至5。6. 如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中該式1-1化合物與乙二醇的反應是在甲 基異丁基酮中進行。7. 如權利要求6所述的方法，其中用于進行該式1-1化合物與乙二醇的反應的甲基異丁 基酮的體積是乙二醇體積的3至7倍。8. 如權利要求6或7所述的方法，其中每當量式1-1化合物使用5至20當量乙二醇。9. 如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中將該水相及有機相的混合物加熱至35至 60 °C的溫度，然后分離各相。10. 如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中在式1-1化合物與乙二醇的反應及液-液萃取后得到的式1-2化合物是通過以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁 基酮，向該有機相中添加非極性非質子有機溶劑或非極性非質子有機溶劑混合物，加熱由 此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式1-2化合物結晶。11. 如權利要求10所述的方法，其中在式1-1化合物與乙二醇的反應及液-液萃取后得 到的式1-2化合物是通過以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有 機相中添加庚烷，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式1-2化 合物結晶。12. 如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所得的式1-2化合物中殘留乙二醇的 比例是低于500ppm。13. -種甲基異丁基酮的用途，其是當如權利要求書1中所定義的式1-2化合物是通過 如權利要求書1中所定義的式1-1化合物與乙二醇在堿存在下的反應獲得時，自該式1-2化 合物移除乙二醇。14. 一種甲基異丁基酮的用途，其是當如權利要求書1中所定義的式1-2化合物是通過 如權利要求書2中所定義的式1-1化合物與乙二醇在堿存在下的反應獲得時，自該式1-2化 合物移除乙二醇。15. 如權利要求13或14所述的用途，其中在該用途后得到的式1-2化合物中的殘留乙二 醇的比例是低于500ppm。
【專利摘要】本發明是關于一種制備嘧啶中間物(即式I-2化合物或其鹽)的方法，其包括利用甲基異丁基酮進行液-液萃取。該式I-2化合物或其鹽可用于制備馬西替坦。馬西替坦(化學名稱：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-Nˊ-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-Nˊ-丙基硫二酰胺)是一種已尤其經美國食品藥品管理局及歐洲委員會批準用于治療肺動脈高血壓的內皮素受體拮抗劑。其已首次公開于WO？02/053557中。描述于WO02/053557中的一潛在制備途徑的最后一個步驟(稱為“可能性A”及“可能性B”)可如下文流程圖A1中所示般概述。
【IPC分類】C07D239/47, C07D239/30
【公開號】CN105636940
【申請號】CN201480039832
【發明人】斯蒂芬·阿貝勒, 雅克-亞麗克西斯·富內爾, 伊凡·申德爾霍爾茲
【申請人】埃科特萊茵藥品有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年7月11日
【公告號】CA2915736A1, EP3019479A1, US20160145215, WO2015004265A1