制備嘧啶中間物的方法
【專利說明】制備嘧啶中間物的方法
[0001] 本發明是關于一種制備嘧啶中間物(即式1-2化合物或其鹽)的方法：
[0002]
[0003] 該式1-2化合物或其鹽可用于制備馬西替坦(macitentan)。
[0004] 馬西替坦(化學名稱:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[5_溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4- 嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5_溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶- 4-基]-Ν'-丙基硫二酰胺）是一種已尤其經美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration)及歐洲委員會(European Commission)批準用于治療肺動脈高血壓的內 皮素受體拮抗劑。其已首次公開于W0 02/053557中。描述于W002/053557中的一潛在制備途 徑的最后一個步驟(稱為"可能性A"及"可能性B"）可如下文流程圖A1中所示般概述。
[
[0006]在流程圖A1中，G1代表反應性殘基，且優選是氯原子。
[0007] 根據WO 02/053557的"可能性B"的馬西替坦的制備方法此外已描述于Bolli等人， J · Med · Chem · (2〇 12)，55，7849_7861 中。
[0008] 據此：
[0009] ?將KOtBu添加至乙二醇的二甲氧基乙烷溶液中并將式1-1化合物（其中G1是C1， 見上文流程圖A1)添加至其中；在100°C下加熱70h，進行萃取相關處理及通過管柱層析純化 后，得到產率為86 %的式1-2化合物;及
[0010] ?將式1-2化合物添加至NaH的THF懸浮液中，攪拌該混合物并用DMF稀釋，然后添 加5-溴-2-氯嘧啶;在60°C下加熱及進行萃取相關處理及結晶步驟后，以88%產率得到馬西 替坦。
[0011] 作為由Bolli等人描述的方法的第一步驟的替代選擇，可將式1-1化合物(其中G1 為C1)與過量乙二醇（約30-50當量)混合，可添加過量tBu0K(3-4當量），且可加熱所得混合 物至100°C。在添加水及MeOH及用HC1調節pH后，可濾出式1-2化合物并在真空干燥后以約 85 %產率得到該化合物。
[0012] 但是，除非在進行對應于W002/053557的"可能性B"的步驟前進行許多純化步驟以 除去式1-2化合物的雜質，否則上述制備馬西替坦的方法不適于以足夠純度制備馬西替坦。 就此而言，應提及乙二醇實際上是有害的且因其高沸點而相當難以通過蒸餾移除。
[0013] 為避免在制備馬西替坦的方法的最后一步中形成大量副產物，式1-2化合物中的 乙二醇含量必須低于2500ppm。該臨限值只有通過若干次過濾及用MeOH/水重復沖洗才能達 到，此增加總成本及制程的循環時間。
[0014] 已出乎意料地發現，式1-1化合物（其中G1是C1)與過量乙二醇的反應可通過使用 特定溶劑(MIBK)顯著改善。使用MIBK允許通過簡單的萃取處理(在代替另外進行的固-液萃 取的均勻液-液條件下自水萃取)完全去除乙二醇，從而不需要多次沖洗及過濾。此外，已發 現將MIBK用作溶劑可減少將使用的乙二醇的當量含量，以便得到適宜的式1-2化合物產率 及純度。此等針對MIBK的結果是出乎意料的，因為類似的酮溶劑不允許充分移除乙二醇或 產生穩定性及處理問題(見參照實例）。
[0015] 本發明的多種實施例是如下所述：
[0016] 1)本發明首先是關于一種制造式1-2化合物的方法，
[0017]
[0018]該方法包括使式1-1化合物或該化合物的鹽與乙二醇在堿的存在下反應
[0019]
[0020] 其中Gi代表鹵素，該方法的特征為:在得到式1-2化合物后，進行液-液萃取，其中 使用甲基異丁基酮自含有式1-1化合物與乙二醇的反應產物的水相中萃取式1-2化合物。
[0021] 2)優選地，如實施例1)的方法中所使用的式1-1化合物將是其中G1表示氯者。
[0022] 3)另外優選地，如實施例1)或2)的方法中所使用的堿將選自由Na0H、K0H及叔丁醇 鉀組成的群。
[0023] 4)尤其是，如實施例1)或2)的方法所中使用的堿將是叔丁醇鉀。
[0024] 5)優選地，如實施例1)或4)中任一者的方法，自其中萃取式1-2化合物的水相的pH 將是3至5。
[0025] 6)此外，如實施例1)至5)中任一者的式1-1化合物與乙二醇的反應優選將是其中 每當量式1-1化合物使用20至50當量乙二醇的反應。
[0026] 7)尤其是，如實施例6)的式1-1化合物與乙二醇的反應可是其中每當量式1-1化合 物使用25至40當量乙二醇的反應。
[0027] 8)優選地，如實施例5)至7)中任一者的方法，將使用鹽酸或梓檬酸的水溶液以確 保自其中萃取式1-2化合物的水相的pH是3至5。
[0028] 9)更優選地，在如實施例8)的方法中，將使用檸檬酸水溶液以確保自其中萃取式 1-2化合物的水相的pH是3至5。
[0029] 10)亦優選地，在如實施例1)至9)中任一者的方法中，式1-1化合物與乙二醇的反 應將在甲基異丁基酮中進行。
[0030] 11)優選地，在如實施例10)的方法中，用于進行式1-1化合物與乙二醇的反應的甲 基異丁基酮體積將是乙二醇體積的3至7倍。
[0031] 12)更優選地，在如實施例11)的方法中，用于進行式1-1化合物與乙二醇的反應的 甲基異丁基酮體積將是乙二醇體積的4至6倍。
[0032] 13)根據本發明的一特定變型，如實施例10)至12)中任一者的方法將以每當量式 1-1化合物使用3至20當量乙二醇進行。
[0033] 14)尤其是，如實施例13)的方法將以每當量式1-1化合物使用5至7當量乙二醇進 行。
[0034] 15)根據用于進行如實施例1)至14)中任一者的方法的液-液萃取的一優選方法， 將該水相及有機相的混合物加熱至35至60°C的溫度，然后分離各相。
[0035] 16)優選地，在如實施例15)的優選方法中，將該水相及有機相的混合物加熱至45 至55 °C的溫度，然后分離各相。
[0036] 17)根據本發明的另一變型，在如實施例1)至16)中任一者的方法后得到的式1-2 化合物是通過以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添 加非極性非質子有機溶劑或非極性非質子有機溶劑混合物，加熱由此獲得的混合物直至固 體完全溶解，及冷卻該混合物以使式1-2化合物結晶。
[0037] 18)優選地，在如實施例17)的方法中，在如實施例1)至16)中任一者的方法后得到 的式1-2化合物是通過以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機 相中添加庚烷，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I -2化合 物結晶。
[0038] 19)優選地，在如實施例18)的方法中，自收集到的有機相蒸發的甲基異丁基酮的 體積將是甲基異丁基酮總體積的20至50 %。
[0039] 20)優選地，在如實施例18)或19)的方法中，添加至有機相中的庚烷體積將是有機 相體積的1至3倍。
[0040] 21)更優選地，在如實施例18)或19)的方法中，添加至有機相中的庚烷體積將是有 機相體積的1.5至2.5倍。
[0041 ] 22)優選地，如實施例1)至21)中任一者的制造方法將使得所得式I -2化合物中的 殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析法測定)低于500ppm。
[0042] 23)更優選地，如實施例1)至21)中任一者的制造方法將使得所得式1-2化合物中 的殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析法測定)低于200ppm。
[0043] 24)甚至更優選地，如實施例1)至21)中任一者的制造方法將使得所得式1-2化合 物中的殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析法測定)低于lOOppm。
[0044] 25)本發明另外是關于一種甲基異丁基酮的用途，該用途是當如實施例1)中所定 義的式1-2化合物是通過如實施例1)中所定義的式1-1化合物與乙二醇在堿存在下的反應 獲得時，自該式1-2化合物移除乙二醇。
[0045] 26)本發明尤其是關于一種甲基異丁基酮的用途，該用途是當如實施例1)中所定 義的式1-2化合物是通過如實施例2)中所定義的式1-1化合物與乙二醇在堿存在下的反應 獲得時，自該式1-2化合物移除乙二醇。
[0046] 27)優選地，實施例25)或26)中所使用的堿將是選自由Na0H、K0H及叔丁醇鉀組成 的群。
[0047] 28)更優選地，實施例25)或26)中所使用的堿將是叔丁醇鉀。
[0048] 29)優選地，如實施例25)至28)中任一者的甲基異丁基酮的用途將使得在該用途 后獲得的式1-2化合物中的殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析法測定） 低于 500ppm。
[0049] 30)更優選地，如實施例25)至28)中任一者的甲基異丁基酮的用途將使得在該用 途后獲得的式1-2化合物中的殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析法測 定)低于200ppm。
[0050] 31)甚至更優選地，如實施例25)至28)中任一者的甲基異丁基酮的用途將使得在 該用途后獲得的式1-2化合物中的殘留乙二醇的比例(通過描述于"實例"部分的離子層析 法測定)低于lOOppm。
[0051] 因此，本發明尤其是關于如實施例1及25中的一者所定義的制造方法及用途，或在 考慮其各自依賴性下是關于進一步受實施例2)至24)及26)至31)中任一者的特征限制的此 等制造方法及用途。尤其是，基于如上文所公開的不同實施例的依賴性，以下制造方法及用 途實施例因此是可能及預期的且在此以個別化的形式明確公開：
[0052] 1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5 +2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+6+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+ 2+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+6+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4 +2+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、9+8+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+5+2+ 1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+2+1、9 +8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、10+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+2+1、10+5+4+1、10+5+4+ 2+1、10+8+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+5+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+7+6+ 2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+ 1、11+10+2+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、11+10+5+2+1、11+10+5+4+1、11+10+5+4+2+1、11+10 +8+2+1、11+10+8+4+1、11+10+8+4+2+1、11+10+8+5+2+1、11+10+8+5+4+1、11+10+8+5+4+2+1、 11+10+8+7+6+2+1、11+10+8+7+6+4+1、11+10+8+7+6+4+2+1、11+10+8+7+6+5+2+1、11+10+8+7 +6+5+4+1、11+10+8+7+6+5+4+2+1、12+11+10+2+1、12+11+10+4+1、12+11+10+4+2+1、12+11+ 10+5+2+1、12+11+10+5+4+1、12+11+10+5+4+2+1、12+11+10+8+2+1、12+11+10+8+4+1、12+11+ 10+8+4+2+1、12+11+10+8+5+2+1、12+11+10+8+5+4+1、12+11+10+8+5+4+2+1、12+11+10+8+7+ 6+2+1、12+11+10+8+7+6+4+1、12+11+10+8+7+6+4+2+1、12+11+10+8+7+6+5+2+1、12+11+10+8 +7+6+5+4+1、12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、13+10+2+1、13+10+4+1、13+10+4+2+1、13+10+5+2+ 1、13+10+5+4+1、13+10+5+4+2+1、13+10+8+2+1、13+10+8+4+1、13+10+8+4+2+1、13+10+8+5+2 +1、13+10+8+5+4+1、13+10+8+5+4+2+1、13+10+8+7+6+2+1、13+10+8+7+6+4+1、13+10+8+7+6+ 4+2+1、13+10+8+7+6+5+2+1、13+10+8+7+6+5+4+1、13+10+8+7+6+5+4+2+1、13+12+11+10+2+ 1、13+12+11+10+4+1、13+12+11+10+4+2+1、13+12+11+10+5+2+1、13+12+11+10+5+4+1、13+12 +11+10+5+4+2+1、13+12+11+10+8+2+1、13+12+11+10+8+4+1、13+12+11+10+8+4+2+1、13+12+ 11+10+8+5+2+1、13+12+11+10+8+5+4+1、13+12+11+10+8+5+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+2+ 1、13+12+11+10+8+7+6+4+1、13+12+11+10+8+7+6+4+2+1、13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、13+12 +11+10+8+7+6+5+4+1、13+12+11+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+10+2+1、14+13+10+4+1、14+13+ 10+4+2+1、14+13+10+5+2+1、14+13+10+5+4+1、14+13+10+5+4+2+1、14+13+10+8+2+1、14+13+ 10+8+4+1、14+13+10+8+4+2+1、14+13+10+8+5+2+1、14+13+10+8+5+4+1、14+13+10+8+5+4+2+ 1、14+13+10+8+7+6+2+1、14+13+10+8+7+6+4+1、14+13+10+8+7+6+4+2+1、14+13+10+8+7+6+5 +2+1、14+13+10+8+7+6+5+4+1、14+13+10+8+7+6+5+4+2+1、14+13+12+11+10+2+1、14+13+12+ 11+10+4+1、14+13+12+11+10+4+2+1、14+13+12+11+10+5+2+1、14+13+12+11+10+5+4+1、14+ 13+12+11+10+5+4+2+1、14+13+12+11+10+8+2+1、14+13+12+11+10+8+4+1、14+13+12+11+10+ 8+4+2+1、14+13+12+11+10+8+5+2+1、14+13+12+11+10+8+5+4+1、14+13+12+11+10+8+5+4+2+ 1、14+13+12+11+10+8+7+6+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+4+2+ 1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+2+1、14+13+12+11+10+8+7+6+5+4+1、14+13+12+11+10+8+7+6+ 5+4+2+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+4+1、15+5+4+2+1、15+8+2+1、15+8+4+ 1、15+8+4+2+1、15+8+5+2+1、15+8+5+4+1、15+8+5+4+2+1、15+8+7+6+2+1、15+8+7+6+4+1、15+ 8+7+6+4+2+1、15+8+7+6+5+2+1、15+8+7+6+5+4+1、15+8+7+6+5+4+2+1、15+10+2+1、15+10+4+ 1、15+10+4+2+1、15+10+5+2+1、15+10+5+4+1、15+10+5+4+2+1、15+10+8+2+1、15+10+8+4+1、 15+10+8+4+2+1、15+10+8+5+2+1、15+10+8+5+4+1、15+10+8+5+4+2+1、15+10+8+7+6+2+1、15+ 10+8+7+6+4+1、15+10+8+7+6+4+2+1、15+10+8+7+6+5+2+1、15+10+8+7+6+5+4+1、15+10+8+7+ 6+5+4+2+1、16+15+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、16+15+5+2+1、16+15+5+4+1、16+15+5+4+2 +1、16+15+8+2+1、16+15+8+4+1、16+15+8+4+2+1、16+15+8+5+2+1、16+15+8+5+4+1、16+15+8+ 5+4+2+1、16+15+8+7+6+2+1、16+15+8+7+6+4+1、16+15+8+7+6+4+2+1、16+15+8+7+6+5+2+1、 16+15+8+7+6+5+4+1、16+15+8+7+6+5+4+2+1、16+15+10+2+1、16+15+10+4+1、16+15+10+4+2+ 1、16+15+10+5+2+1、16+15+10+5+4+1、16+15+10+5+4+2+1、16+15+10+8+2+1、16+15+10+8+4+ 1、16+15+10+8+4+2+1、16+15+10+8+5+2+1、16+15+10+8+5+4+1、16+15+10+8+5+4+2+1、16+15 +10+8+7+6+2+1、16+15+10+8+7+6+4+1、16+15+10+8+7+6+4+2+1、16+15+10+8+7+6+5+2+1、16 +15+10+8+7+6+5+4+1、16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、17+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+2+1、17+ 5+4+1、17+5+4+2+1、17+8+2+1