-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N，N-二甲基丙二胺代替N，N-二甲基乙二 胺得到化合物2,3-二甲氧基-8-氯-10-仏1二甲基丙二胺基-11氫-茚[1，2-13]喹啉，產率 31%〇
[0075] HRMS(ESI+):m/z calcd for 411.17135，found 412·17776([Μ+Η].);1Η 匪R (500MHz，DMS〇-d6)S :8.25-8.21(m，1Η)，7.81(dd，J = 8.9,3.2Hz，lH)，7.55(dd，J = 8.9， 2.3Hz,lH) ,7.47 (d,J= 11.4Hz, 1H) ,7.14( t,J = 5.3Hz,lH) ,7.05( s,lH) ,4.11 (d,J = 10.1Hz,2H),3.89(d ,J = 3.8Hz,2H),3.86(d ,J=1.5Hz,lH),3.74(dd ,J=12.4,6.5Hz,2H), 2.40(t, J = 6.6Hz，2H) ,2.19(s，4H)，1.82-1.76(m，2H) .13C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S: 163.19,150.47,149.58,148.34,147.60,145.77,138.60,131.66,130.77,128.85,127.63, 121.51,119.91,112.25,112.03,104.35,57.66,56.18,45.66,43.55,34.63,31.41,28.02.
[0076] 實施例24:2,3-二甲氧基-8-氯-10-(3'一嗎啉基丙胺）-11氫-茚[l，2-b]喹啉 的合成方法同實施例1，以5，6-二甲氧基-1-茚酮代替1-I
茚酮，5-氯-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N-胺丙基嗎啉代替N，N-二甲基乙二 胺得到化合物2,3_二甲氧基-8-氯-10-(3'一嗎啉基丙胺）-11氫-茚[l，2-b]喹啉，產率 60% 〇
[0077] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 453.18192, found 454.18816([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，CDCl3)S7.93(d，J = 8.9Hz，lH)，7.88((1, J = 2.2Hz，lH)，7.68(s，lH)，7.50(dd，J = 8.9，2.2Hz，1H)，6.92(s，lH)，6.80(s，lH)，4.02(s，3H)，3.99(s，2H),3.93-3.89(m，7H)， 3.84-3.79(m，2H),2.61-2.57(m，3H)，2.55(s，3H)，1.86(dt，J=ll.0,5.7Hz，2H).
[0078] 實施例25:2,3-二甲氧基-8-溴-10-N，N-二甲基乙二胺基-11氫-茚[l，2-b]喹啉
丨勺合成方法同實施例1，以5,6_二甲氧基-1茚酮代替1-茚酮，5- 溴-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯得到化合物2,3_二甲氧基-8-溴-10-N，N-二 甲基乙二胺基-11氫-茚[1，2-b]喹啉，產率40%。
[0079] HRMS(ESI + ):m/z calcd for 441.10519，found 442.11165(^+1^ + )5? M1R (500MHz，DMS〇-d6)S:8.43(dd，J=16·7，6·4Ηζ，1Η),7.77-7.73(m，lH),7.70-7.62(m，lH)， 7.48(d，J = 6.6Hz，lH) ,7.26-7.06(m，lH)，6.84-6.69(m，lH)，4.14(dd，J = 29.8,11.1Hz， 2H) ,3.88(d,J = 4.5Hz,3H) ,3.85(d,J=1.9Hz,3H),3.79-3.75(m,2H) ,2.58(t,J = 6.8Hz, 2H),2.26(s,6H).
[0080] 實施例26:2,3-二甲氧基-8-溴-10-N，N-二甲基丙二胺基-11氫-茚[l，2-b]喹啉
的合成方法同實施例1，以5,6_二甲氧基-1茚酮代替1-茚酮， 5_溴-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N，N-二甲基丙二胺代替N，N-二甲基乙二 胺得到化合物2，3-二甲氧基-8-溴-10-N，N-二甲基丙二胺基-11氫-茚[1，2-b]喹啉，產率 53%〇
[0081] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 455.12084, found 456.12714([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz,DMS0-d6)5：8.40(dd,J=12.5,1.9Hz,lH) ,7.75(t,J = 8.5Hz,lH) ,7.68-7.63(m, lH),7.47(d ,J=11.0Hz,lH),7.24(s,lH),7.10(s,lH),4.13(d ,J = 31.5Hz,2H),3.88(d ,J =1.6Hz,3H),3.85(s,3H),3.77-3.72(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.25(s,6H),1.86-1.80 (m,2H).
[0082] 實施例27:2,3-二甲氧基-8-溴-10-(3'一嗎啉基丙胺）-11氫-茚[l，2-b]喹啉 的合成方法同實施例1，以5，6-二甲氧基-1-茚酮代替1- )
茚酮，5-溴-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N-胺丙基嗎啉代替N，N-二甲基乙二 胺得到化合物2，3-二甲氧基-8-溴-10-(3 ' 一嗎啉基丙胺）-11氫-茚[1，2-b]喹啉，產率 63%〇
[0083] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 497.13140, found 498.13720([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，αχη3)δ:8.04(d，J = 2· 1Hz，1H)，7.87(d，J = 8.9Hz，lH)，7.67(s，lH)，7.64(dd，J = 8.9,2. ΙΗζ,ΙΗ) ,6.95( s,lH) ,6.79( s,lH) ,4.03(d,J=1.7Hz, 5H) ,3.93(dd,J = 8.7, 3.9Hz,7H),3.86-3.81(m,2H),2.64-2.58(m,3H),2.56(s,3H),1.89-1.85(m,2H), 13C NMR (125MHz，CDC13)S: 163.19,151.13,149.30,147.55,147.53,145.58,137.81,132.93， 131.66,130.85,123.09,120.09,116.84,112.70,107.10,103.81,66.65,59.48,56.24， 56.05,54.38,46.46,35.14,24.46.
[0084] 實施例28:2，3-二甲氧基-8-甲基-10-N，N-二甲基乙二胺基-11氫-茚[1，2-b]喹啉
的合成方法同實施例一，以5,6_二甲氧基-1茚酮代替1-茚酮， 5_甲基-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯得到化合物2,3_二甲氧基-8-甲基-10-N，N-二甲基乙二胺基-11氫-茚[l，2-b]喹啉，產率64%。
[0085] HRMS(ESI + ):m/z calcd for 377.21033，found 378.21651(^+^ + )5? M1R (500MHz,DMS0-d6)5：7.98(s,lH),7.82-7.74(m,lH),7.60(d,J=16.2Hz,1H),7.42(d,J= 8.42Hz,lH),7.24-7.06(m,lH),6.72(s,lH),4.14-4.09(m,2H),3.88(d,J=3.4Hz,3H), 3.85(s,3H) ,3.82-3.77(m,2H) ,2.62(t ,J = 6.5Hz,2H) ,2.47(d ,J = 2.7Hz,3H) ,2.28(s, 6H).
[0086] 實施例29:2，3-二甲氧基-8-甲基-10-N，N-二甲基丙二胺基-11氫-茚[1，2-b]喹啉
的合成方法同實施例1，以5,6_二甲氧基-1茚酮代替1-茚酮， 5_甲基-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N，N-二甲基丙二胺代替N，N-二甲基乙 二胺得到化合物2,3_二甲氧基-8-甲基-10-N，N-二甲基丙二胺基-11氫-茚[l，2-b]喹啉，產 率 30 %。
[0087] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 391.22598, found 392.23230([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz, DMS0-d6)5：7.88(d ,J= 14. ΙΗζ,ΙΗ), 7.76-7.69(m,lH), 7.47(d,J= 19.0Hz, 1H), 7.40(t ,J = 8.8Hz,lH) ,7.23(s,lH) ,7.13-7.00(m,lH) ,4.13(d ,J = 9.5Hz,2H) ,3.88(s, 3H),3.85(s,3H),3.78-3.73(m,2H),2.48(s,3H),2.41(t,J=6.5Hz,2H),2.21(s,6H), 1.83-1.76(m,2H).
[0088] 實施例30 :2，3-二甲氧基-8-甲基-10-(3 ' 一嗎啉基丙胺）-11氫-茚[1，2-b]喹啉
的合成方法同實施例1，以5，6_二甲氧基-1-茚酮代替1- ) 茚酮，5-甲基-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯甲酸甲酯，N-胺丙基嗎啉代替N，N-二甲基乙 二胺得到化合物2,3_二甲氧基-8-甲基-10-(3'一嗎啉基丙胺)-11氫-茚[l，2-b]喹啉，產率 75%。
[0089] HRMS(ESI + ):m/z calcd for 433.23654，found 434.24287(^+^ + )5? M1R (500MHz,DMS0-d6)5：8.02(d,J = 21.0Hz,lH) ,7.96-7.75(m,2H) ,7.43(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7.08(d ,J = 25.0Hz,lH) ,4.09(d ,J = 7.8Hz , 2H), 3.92-3.82(m, 6H), 3.74(s , 3H), 3.54(s, 6H),2.47-2.37(m，9H)，l.87-1.75(m，2H)〇
【主權項】
1. 一種新的茚并[1，2，b]喹啉類衍生物，其特征是，結構通式為：式中：R'r為：H,面素，規基、規氧基等；η為：2,3;X為：0，NH，NMe。2. -種新的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物的制備方法，其特征是，包括如下步驟： (1) 茚并喹啉酮類衍生物3的制備:在室溫條件下，將1-茚酮衍生物1與取代鄰氨基苯甲 酸甲酯2按摩爾比為1:1.2的比例均勻混合，氮氣保護，180°C油浴中攪拌約3-4小時，反應結 束后停止加熱，冷卻，將反應得到的固體用乙醚洗滌萃取3次，每次用50mL，抽濾，收集固體， 真空干燥得到茚并喹啉酮類化合物3; (2) 4的制備:在室溫條件下，將茚并喹啉酮類衍生物和與P0C13按m/V=lg/15ml的比例 混合，在110 °C下加熱攪拌3-5小時，反應結束后減壓蒸餾除去過量的P0C13,倒入10倍質量 的冰水中，并用飽和碳酸氫鈉中和至弱堿性，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食 鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，用硅膠柱層析洗脫劑洗脫，得到10-氯 代茚并喹啉類化合物4; (3) 5和6的制備:在室溫條件下，將10-氯代茚并喹啉類衍生物和3-5倍摩爾量的脂肪胺 混合，以乙二醇為溶劑加入到反應釜中，將反應釜置于150°C下加熱反應15小時，TLC檢測反 應過程加入展開劑，反應結束后加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，將PH調至弱堿性后并用二氯 甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，用硅 膠柱層析洗脫，得到脂肪氨基取代的茚并喹啉類衍生物(式I化合物），以氮胺丙基嗎啉作為 脂肪胺進行反應即可得到相應的目標化合物5和6。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征是，步驟（2)所用的硅膠柱層析洗脫劑為 Vzan 旨=8:1〇4. 根據權利要求2所述的方法，其特征是，步驟(3)所述的展開劑為v；a?: 6:1。5. 根據權利要求2所述的方法，其特征是，步驟(3)所述的硅膠柱層析洗脫所用的洗脫 劑為 A%?: 1:3。6. -種新的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物，其特征是，所述衍生物可以用于制備抗腫瘤藥 物。
【專利摘要】本發明公開了一種新的茚并[1,2,b]喹啉類衍生物及其制備方法，衍生物的結構通式為：這種衍生物具有良好的體內、外抗腫瘤活性，可以制備成抗腫瘤的藥物。
【IPC分類】A61P35/00, C07D221/18
【公開號】CN105622508
【申請號】CN201510970636
【發明人】潘成學, 魏凱, 蘇桂發, 袁靜梅, 莫冬亮
【申請人】廣西師范大學
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月22日