一種新的[1,2,b]茚并喹啉類衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學，具體涉及一種新的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物及其制備方 法和在抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是威脅人類健康和生命安全的主要疾病，每年奪取許多人的生命，抗腫瘤藥 物的研究與開發一直是化學家和藥物學家關注的熱點，尋找更高效、更高選擇性而毒副作 用小的抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物研究開發的主要方向。
[0003] 我們研究發現10-位接有ω-二烷胺胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-嗎啡啉、哌嗪 及六氫吡啶基胺丙基的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物具有良好的體內、外抗腫瘤活性，可以制 備成抗腫瘤的藥物。目前，這些化合物的合成及應用還沒有文獻報道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種10-位接有ω -二烷胺胺取代的胺乙基和胺丙基及ω -嗎 啡啉、哌嗪及六氫吡啶基胺丙基的茚并[1，2，b ]喹啉類化合物。
[0005] 本發明的另一個目的是提供上述10-位接有ω-二烷胺胺取代的胺乙基和胺丙基 及ω-嗎啡啉、哌嗪及六氫吡啶基胺丙基的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物的合成方法。
[0006] 本發明的另一個目的是提供上述10-位接有ω-二烷胺胺取代的胺乙基和胺丙基 及ω-嗎啡啉、哌嗪及六氫吡啶基胺丙基的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物上 的應用。
[0007] 實現本發明目的的技術方案是：
[0008] -種新的茚并「1.2.bl喹啉類衍牛物的結構誦式
[0009]
[0010]式中:R1，!?2為:仏鹵素，烷基、烷氧基等；
[0011] η 為:2,3;X 為:0，NH，NMe
[0012] 10-位接有ω-二烷胺胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-嗎啡啉、哌嗪及六氫吡啶基 胺丙基的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物的合成路線及具體合成步驟
[0013]合成路線：
[0014]
[0015] -種新的茚并[l，2，b]喹啉類衍生物的制備方法，具體包括如下步驟：
[0016] 1、茚并喹啉酮類衍生物3的制備:在室溫條件下，將1-茚酮衍生物1與取代鄰氨基 苯甲酸甲酯2按摩爾比為1:1.2的比例均勻混合，氮氣保護，180 °C油浴中攪拌約3-4小時，反 應結束后停止加熱，冷卻，將反應得到的固體用乙醚洗滌(50ml X 3)，抽濾，收集固體，真空 干燥得到茚并喹啉酮類化合物3。
[0017] 2、4的制備：在室溫條件下，將茚并喹啉酮類衍生物和與P0C13按m/V=lg/15ml的 比例混合，在110°c下加熱攪拌3-5小時，反應結束后減壓蒸餾除去過量的P0C13,倒入10倍 質量的冰水中，并用飽和碳酸氫鈉中和至弱堿性，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽 和食鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。用硅膠柱層析（洗脫劑:V石湖?: Vzarii=8:1)，得到10-氯代茚并喹啉類化合物4。
[0018] 3、5和6的制備:在室溫條件下，將10-氯代茚并喹啉類衍生物和3-5倍摩爾量的脂 肪胺混合，以乙二醇為溶劑加入到反應釜中，將反應釜置于150°C下加熱反應15小時(TLC檢 測反應過程，展開劑:V?麵:VziTS旨=6:1)，反應結束后加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，將PH調 至弱堿性后并用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓除去溶劑，用硅膠柱層析(洗脫劑:νΑτνζ??1=1 :3)，得到脂肪氨基取代的茚并喹 啉類衍生物(式I化合物）。以氮胺丙基嗎啉作為脂肪胺進行反應即可得到相應的目標化合 物5和6。
[0019] 目標化合物的體外抗腫瘤活性研究:本發明的脂肪氨基取代的茚并喹啉衍生物對 人胃癌細胞(MGC-803)、人肺癌細胞(NCI-H460)、人肝癌細胞(HepG-2)、人膀胱癌細胞(Τ-24)有明顯的抑制作用，因此本發明的脂肪胺基取代的茚并喹啉類衍生物可以在制備抗腫 瘤藥物中應用。
[0020] 選擇部分該系列化合物，以四種腫瘤細胞株人胃癌細胞(MGC-803)、人肺癌細胞 (NCI-H460)、人肝癌細胞(HepG-2)、膀胱癌細胞(T-24)，采用MTT法體外細胞抗腫瘤測試。對 細胞加入不同濃度梯度的脂肪氨基取代茚并喹啉類衍生物，作用48小時，測定其吸亮度。分 別計算抑制細胞生長達50%時化合物濃度，以IC5Q值表示，結果如下表所示。結果表明該一 系列化合物在體外對該幾種腫瘤細胞株均具有非常好的抑制作用。因此本發明的脂肪胺基 取代的茚并喹啉類衍生物機具開發前景，可用于制備抗腫瘤藥物。
[0021 ]化合物對腫瘤細胞株生長的抑制作用（IC5Q/uM)
[0022]
[0023]
[0024] 陽性對照藥物為喜樹堿(CPT)。
[0025] 本發明的積極意義是:這種衍生物具有良好的體內、外抗腫瘤活性，可以制備成抗 腫瘤的藥物。
【具體實施方式】
[0026] 以下通過實施例對本發明做進一步的說明。
[0027] 實施例1:10-N，N-二甲基乙二胺基11氫-茚[l，2_b]喹B 的合成方法是
[0028] 1、在電磁攪拌下，依次向100mL的圓底燒瓶中加入1-諱酮1(3.16g，24mmol)，鄰氨 基苯甲酸酯2&(3.928,20!11111〇1)，磁力攪拌器，氮氣保護下于180°(：加熱回流3小時，開始反應 后底物變為熔融狀態，隨著反應的進行會析出淡黃色固體。反應結束后停止加熱，將圓底燒 瓶中固體用乙醚洗滌(50ml X 3)，抽濾，將濾餅再用吡啶洗滌（10ml X 3)，抽濾完成后，真 空干燥得到淡黃色固體，即5H-茚[1，2-b ]喹啉10-酮的粗產物。
[0029] 2、依次向100mL的圓底燒瓶中加入上述所得粗產物（1. lg，5mmol)和三氯氧磷 (15mL)，攪拌均勻后于110°C加熱回流反應4h(TLC監控反應進程，展開劑:V石湖*: VziTii=6: 1)。反應結束后，減壓蒸餾除去過量三氯氧磷，在攪拌下向燒瓶中緩慢加入冰的飽和碳酸氫 鈉溶液至pH>7,然后用二氯甲烷萃取。合并有機相后并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，過濾，減壓除去溶劑，用硅膠柱層析(洗脫劑::1)，得到化合物10-氯-11-氫-茚[1，2-b ]喹啉1.00g，產率90 %。
[0030] 3、依次稱取化合物10-氯-11-氫-茚[l，2-b]喹啉（125mg，0.5mmol)，N，N-二甲基乙 二胺(44〇11^，5臟〇1)加入到反應釜中，量取31111乙二醇加入到反應釜中，將反應釜置于15〇1€ 下加熱反應15小時(TLC檢測反應過程，展開劑:V?si:Vzirii=6:l)，反應結束后加入飽和 碳酸溶液將PH調至弱堿性后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，用硅膠柱層析(洗脫劑:Vifif: Vzir*= 1: 3)，得到化合物10-N, N-二甲基乙二胺基11氫-茚[l，2-b]喹啉，產率75%。
[0031] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 303.17355, found 304.18010([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，CDCl3)S:8.26(d，J = 7.4Hz，lH)，8.09(dd，J = 8.4，1.0Hz，lH)，7.79(d，J = 8.4Hz， 1H),7.63-7.59(m,lH),7.50(d,J=7.3Hz,lH),7.47-7.44(m,lH),7.42-7.36(m,2H),5.90 (s,lH) ,4.14(d,J=1.7Hz,2H),3.78-3.73(m,2H),2.63(t,J = 5.3Hz,2H),2.32(s,6H) ,13C NMR(125MHz,αχη3)δ :162.30,148.92,146.71,144.50,140.92,129.53,129.13,128.51， 127.11,124.73,123.98,121.81,120.20,119.07,113.04,58.22,45.05,42.12,42.09, 34.91.
[0032] 實施例2: 10-N，N -二甲基丙二胺基11氫-茚[1，2_b]喹啉
妁合成方法同實施例1，以N，N-二甲基丙二胺代替N，N-二甲基乙 二胺，得到化合物1〇-Ν，Ν-二甲基丙二胺基11氫-茚[l，2-b]喹啉，產率63%。
[0033] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 317.18920, found 318.19576([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，αχη3)δ:8· 29(dd，J = 7.2,1 · 5Hz，1H)，8.08(dd，J = 8.4,1 ·0Ηζ，1H)，7.68(d，J = 8.4Hz,lH),7.57-7.53m,lH),7.43(dd,J=9.5,5.0Hz,3H),7.39-7.35(m,lH),7.31-7.28 (m,lH),4.37(s,lH) ,4.02(s, 2H), 3.78(d ,J = 5.0Hz , 2H), 2.53-2.49(m, 2H), 2.33(s ,6H), 1.84-1.78(m，2H). 13C 匪R(125MHz，CDC13)S:161.74，148.19，147.54，144.62，140.41， 129.07,128.75,128.50,127.02,124.61,123.77,121.89,120.58,118.94,111.83,59.05, 45.86.45.47.35.20.25.98.
[0034] 實施例3 : 1 0 - ( 3 ' 一嗎啉基丙胺）1 1氫-茚[1，2 - b ]喹啉
的合成方法同實施例1，以N-胺丙基嗎啉代替N，N-二甲基乙 D 二胺，得到化合物10-(3 ' 一嗎啉基丙胺)11氫-茚[1，2-b]喹啉，產率87%。
[0035] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 359.19976, found 360.20639([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，αχη3)δ: 8.25(d，J = 7.4Hz，lH)，8 ·08-8·05(ι?，1H)，7.87(d，J = 7.9Hz，lH) ,7.59 (t ,J = 7.6Hz,lH) ,7.45(t,J = 7.4Hz,2H) ,7.40(dd,J=10.3,4.3Hz,lH) ,7.33(dd,J = 10.0,4.4Hz,lH) ,6.64(s,lH) ,4.06(d,J = 9.8Hz,2H) ,3.81-3.74(m,6H) ,2.53(d,J = 4.7Hz,3H) ,2.50(s,3H), 1.82((1, J = 3.0Hz,2H) .13C 匪R(125MHz，CDC13)S: 162.35， 148.75,147.02,144.55,140.79,129.48,129.11,128.47,127.08,124.65,123.52,121.77, 120.75.118.87.112.15.66.81.58.72.54.11.45.83.35.25.24.98.
[0036] 實施例4:8 -氟-10-N，N-二甲基乙二胺基-11氫-茚[l，2-b]喹啉
的合成方法同實施例1，以5-氟-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基苯 甲酸甲酯，得到化合物8-氟-10-N，N-二甲基乙二胺基-11氫-茚[1，2-b]喹啉，產率60%。
[0037] HRMS(ESI + ) :m/z calcd for 321.16413, found 322.17077([M+H] + ) ； ΧΗ NMR (500MHz，CDCl3)S :8.20(d，J = 7 ·4Ηζ，1H)，8.04(dd，J = 9.0,5.7Hz，lH)，7.49-7.33(m，5H)， 5.63(s，lH)，4.07(d，J = 6.1Hz，2H)，3.75-3.65(m，2H)，2.65-2·56(m，2H)，2.32(s，6H) .13C 匪R(125MHz，CDC13)S :161.88,160.37,158.43,146.16,146.13,145.86,144.25,140.66， 131.61,131.54,129.19,127.15,124.74,121.64,119.52,119.45,118.08,117.88,113.56， 104.66,104.48,58.14,45.02,42.04,34.70.
[0038] 實施例5:8 -氟-10-N，N-二甲基丙二胺基-11氫-茚[l，2_b]喹啉
/的合成方法同實施例1，以5-氟-2-氨基苯甲酸甲酯代替鄰氨基 苯甲酸甲酯，N，N-二甲基丙二胺代替N，N-二甲基乙二胺得到化合物8-氟-10-N，N-二甲基丙 二胺基-11氫-茚[1，2-b