981]11]1〇1)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°〇，再加入28硫酸酸化的 蒙脫土 K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇=10:1)，10小時后反應完畢，趁熱 過濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，真空干燥箱中干燥得淡黃色純品 〇.85g,產率 59.4%。
[0055] IR：3330(0H) ；1738(C = 0) ；3050,1634,1612,1512,1458,1109,1030,1002,830, 802(苯環）；1236,1154(C-0) ;2805(-0CH3) ·
[0056] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5：3.01(2H,m,C-3H),3.72(6H,s,2X-0CH3),4.28(lH,t J = 6.8Hz,C-4H),6.28(lH,d ,J = 8.0Hz,C-6H) ,6.53( lH,d ,J = 8. OHz ,C-5H) ,6.88and 7.06 (4H，2Xd，J = 8.0Hz，C-2'H，C-6'H，C-3'H and C-5'H)，8.91and9.29(2H，2Xs，2X-OH).
[0057] Ms:m/Z:286.8[M+1]+，244.6,178.6,160.6·
[0058]實施例六:4-(3'，4'_二甲氧基苯基)-7,8-二羥基-3,4-二氫香豆素的制備 [0059] 3,4-二甲氧基苯基丙烯酸制備方法與實施例三相同。
[0060] 在100mL的三口反應瓶中，加入0.52g(2.5mmol)3，4-二甲氧基苯基丙烯酸，0.35g (2.78mmol)鄰苯三酸，5ml(49mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入Ig硫酸酸化的 蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，5小時后反應完畢，趁熱過 濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油 醚重結晶，抽濾，真空干燥箱中干燥得白色純品0.5g，產率63.3 %。
[0061] IR:3423(0H) ;1754(C = 0); 2935,1610,1515,1470,1413,1025,807(苯環）；1240， 1137(C-0)；2829(-0CH 3).
[0062] lHNMR(600MHz,DMS0-d6)5：3.03(2H,m,C-3H),3.70and 3.72(6H,2Xs,3H and 3Η each,2X0CH3),4.24(lH,dd ,J = 7.6Hz and 6.4Hz ,C-4H) ,6.41,6.64,6.66and 6.80(4H,4 Xd，J = 8.4Hz，C-6'H，C-5'H，C-6H，C-5H)，6.94(lH，s，C-2'H)，8.92and 9.29(2H，2Xs，2 X-OH)
[0063] Ms:m/Z:316.8[M+1]+,178.5.
[0064] 實施例七:4-( 3 ' -羥基-4 ' -甲氧基苯基)-7，8-二羥基-3，4-二氫香豆素的制備
[0065] 1、在1001111的三口反應瓶中加入6.248(60111111〇1)丙二酸，7.68(50111111〇1)3-羥基-4- 甲氧基苯甲醛，IOml (124mmol)吡啶，0.5ml(5. Immol)六氫吡啶，加熱至80°C后回流5h，反應 完畢，冷卻IOmin，加入60ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用400ml水洗滌沉淀，得到 白色粗品。粗品用無水乙醇重結晶，得白色純品3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸8.6g，收率 88.6%〇
[0066] 2、在100mL的三口反應瓶中，加入0.97g(5mmol)3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸， 0.69g(5.5mmol)鄰苯三酸，IOml (98mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g硫酸酸 化的蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，10小時后反應完畢， 趁熱過濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙 酯-石油醚重結晶，真空干燥箱中干燥得白色純品0.70g，產率46.4%。
[0067] IR:3499,3420(0H) ;1752(C = 0);3010,1610,1591,1518,1469,1030,786，698(苯 環）；1277,1068(C-0);2810(-0CH 3) ·
[0068] 1HNMR(600MHz,DMS0-d6)5：2.97(2H,m,C-3H) ,3.72(3H,s,0CH3) ,4.19(lH,t J = 5.4Hz,C-4H),6.32(lH,d,7.8Hz,C-6H),6.51,6.53and 6.54(3H,3Xd,J=6.OHz,C-5H,C-6，H and C-2，H)，6.84(lH，d，J = 7.8Hz，C-5，H)，8.90,8.95and 9.29(3H，3Xs，3X-OH).
[0069] Ms:m/Z:302.9[M+l]+,283.7,260.7,178.6,150.6.
[0070] 實施例八:4-(3'，4'_二甲氧基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫香豆素的制備
[0071 ] 3,4-二甲氧基苯基丙烯酸制備方法與實施例三相同。
[0072] 在100mL的三口反應瓶中，加入0 · 52g(2 · 5mmol)3，4-二甲氧基苯基丙烯酸，0 · 35g (2.78mmo 1)間苯三酸，IOml (98mmo 1)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入Ig硫酸酸化的 蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，7小時后反應完畢，趁熱過 濾，濾液中加20ml石油醚，放置過夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油 醚重結晶，真空干燥箱中干燥得白色純品〇.33g，產率41.8%。
[0073] IR: 3402，（OH); 1778(C = 0); 1632,1610,1500,1460,1012，825(苯環）；1237,1148 (C-0).
[0074] 1HNMR(600MHz,DMS0-d6)5：3.02(2H,m,C-3H),3.68and 3.70(6H,2Xs,3H and 3H each, 2 XOCH3) ,4.37( 1H,d, J = 6.6Hz ,C-4H),6.01 (1H, s ,C-6H) ,6.17( 1H, s,C-8H),6.40 (lH，d，J = 8.4Hz，C-6'H)，6.81(2H，d，J = 9.6Hz，C-2'H and C-5'H)，9.56and 9.74(2H，2X s, 2 X _0H).
[0075] Ms:m/Z:316.9[M+l]+,178.7,164.7,110.8.
[0076] 實施例九:4_( 3 ' -甲氧基-4 ' -羥基苯基)_5，7-二羥基-3，4-二氫香豆素的制備
[0077] 3-甲氧基-4-羥基苯基丙烯酸的制備方法與實施例四相同。
[0078] 在100mL的三口反應瓶中，加入0.97g(5mmol )3_甲氧基-4-羥基苯基丙烯酸，0.69g (5.5mmol)間苯三酸，10ml(98mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，5小時后反應完畢，趁熱過 濾，濾液中加20ml石油醚，放置過夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油 醚重結晶，真空干燥箱中干燥得白色純品0.5g，產率33.1 %。
[0079] IR: 3404，（0H) ;1767(C = 0);3030,1628,1597,1514,1447,1101,1025，848,810(苯 環）；1267,1142(C-0)，2790(-0CH 3) ·
[0080] 1HNMR(600MHz,DMS0-d6)5：3.01(2H,m,C-3H),3.70(3H,s,3H,0CH3) ,4.33(lH,dJ = 6.6Hz,C-4H),6.00(1H,s,C-6H),6.16(1H,s,C-8H) ,6.30( lH,d ,J = 7.8Hz ,C-6 ?) ,6.62 (lH，d，J = 8.4Hz，C-5'H)，6.75(lH，s，C-2'H)，8.91，9.54and9.72,3H，3Xs，3X-OH).
[0081 ] Ms:m/Z:303.1[M+1]+，261.1,179.1,151.1,111.2.
[0082]實施例十:催化劑蒙脫土 K-IO回收利用
[0083] 1、回收實施例一所述方法中蒙脫土K-10的方法：酯化環化反應結束后，懸濁液趁 熱過濾，濾渣置于40°C真空干燥箱中干燥，回收得到可以再次使用的酸化蒙脫土 K-10;
[0084] 2、以上述回收蒙脫土催化合成4-(4'_甲氧基苯基)-7_羥基-3,4-二氫香豆素
[0085] 在100mL的三口反應瓶中，加入0.898(5!11111〇1)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.68 (5.5mmol)間苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g回收蒙脫土 K-10，TLC檢測反應進程（展開劑：二氯甲烷：甲醇= 10:1)，反應結束趁熱過濾，濾液中加 20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，真空干燥箱中干燥得4-(4 ' -甲氧基苯基)-7-羥基-3，4-二氫香豆素；
[0086] 3、重復上述回收、利用過程。
[0087]
【主權項】
1. 一種3,4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于:該方法w取代苯甲 醒為起始原料，在贓晚的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙締酸衍生物；W硫酸酸化的蒙 脫±1(-10為催化劑，取代苯基丙締酸衍生物與酪類化合物加熱反應生成結構式（I)表示的 3，4-二氨-4-芳基香豆素類化合物， 其中，Rl、R2、R3、R4為H或0H;化、R6、化為H、OH或0C出。2. 根據權利要求1所述的3,4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于包 括W下步驟： a、 W取代苯甲醒為起始原料，在化晚溶液中，加入丙二酸，W贓晚為催化劑，加熱發生 化rkin縮合反應，經分離純化得到取代苯丙締酸類化合物； b、 W硝基苯為溶劑，取代苯丙締酸類化合物和酪類化合物在硫酸酸化的蒙脫±Κ-10催 化下，發生醋化環化反應，再經分離純化得3，4-二氨-4-芳基香豆素類化合物。3. 根據權利要求2所述的3,4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于： 該方法包括催化劑蒙脫±1(-10的回收利用。4. 根據權利要求3所述的3,4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于， 催化劑蒙脫±Κ-10的回收利用方法為:將步驟b中醋化環化反應液過濾后的濾渣置于30~ 50°C真空干燥箱中干燥，干燥后即可直接應用于催化合成同一種3,4-二氨-4-芳基香豆素 類化合物。5. 根據權利要求2或3所述的3，4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在 于步驟a中取代苯甲醒與丙二酸的摩爾比為1: (1~1.5); 取代苯甲醒與化晚的摩爾比為1:(1~5); 贓晚與化晚的摩爾比為1: (10~50); 反應溫度為75°C~95°C，反應時間為4~12小時。6. 根據權利要求2或3所述的3，4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在 于蒙脫±Κ-10的硫酸酸化方法為： 將蒙脫±Κ-10加入硫酸溶液中制成懸濁液，加熱回流3-6小時，抽濾，蒸饋水洗至中性， 真空干燥后即完成酸化處理， 硫酸濃度為10 %~35 % ;每克蒙脫±需硫酸體積為5~12ml; 酸化溫度90~100°C; 真空干燥溫度30~50°C。7.根據權利要求2或3所述的3，4-二氨-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在 于步驟b中取代苯丙締酸類化合物:酪類化合物:硝基苯的摩爾比為1:(1~1.2): (10~20); 每5mmol取代苯丙締酸類化合物需要催化劑K-10的量為1~6g;反應溫度為80~120°C，反應 時間2~10小時。
【專利摘要】本發明涉及化學合成領域，具體的說是一種3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特點是以取代苯甲醛為起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸酸化的蒙脫土K-10為催化劑，取代苯基丙烯酸衍生物與酚類化合物加熱反應生成3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物。與現有技術相比，本發明的3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法具有原料廉價易得、操作簡單、催化劑可回收利用、綠色環保、后處理簡單、生產成本較低等特點，具有很好的推廣應用價值。
【IPC分類】C07D311/16
【公開號】CN105541773
【申請號】CN201510931537
【發明人】王曉靜, 李娜, 孫捷, 孫敬勇, 王兵, 李慧娟, 秦桂芝, 于海濤
【申請人】山東省醫學科學院藥物研究所
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月14日