一種3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體地說是一種3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物作為4-芳基香豆素的氫化衍生物，具有與其相 似的生物活性(Bioorg.MecL Chem. 2005,13:4300)。2001 年，Lee等人表明4-(3'，4'_二羥基 苯基)-5，7-二羥基-3，4-二氫香豆素具有較強的抗氧化作用（3711讓68丨8,2001，15 :2247-2254)。2014年，Zhang等人發現該類化合物的抗氧化活性主要與其駢二羥基結構有關 (Biochimie，2014,107:203-210)。另外，Roelems等人研究表明4-(4'_羥基苯基）-5,7-二羥 基-8-烷基-3，4-二氫香豆素具有雌激素樣作用(Eur. J.Med. Chem，2005，40:1042)。關于其 活性的研究報道較少，這就需要我們合成多種此類化合物，并進行深入的活性研究。
[0003] 合成3，4_二氫-4-芳基香豆素類化合物最普遍的方法是肉桂酸或其衍生物與酚類 的拼合。關于其催化劑及反應溫度等條件的研究眾多，例如反應比較劇烈的多聚磷酸法 (PPA)及對甲基苯磺酸法，多用于拼合肉桂酸和多酚;反應條件比較溫和但時間較長的三氟 乙酸法及反應時間中等的三氟化硼乙醚法，多用于拼合帶有推電子基團的肉桂酸衍生物與 多酚;固體酸蒙脫土KlO為催化劑的反應可用于拼合含鄰二羥基的肉桂酰氯與多酚。但以上 已有合成3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的方法存在反應劇烈、反應時間長、催化劑有毒 且不能回收利用等缺點，而已有的蒙脫土做催化劑的方法需將取代苯丙烯酸類化合物進行 酰氯化再與酚類化合物拼合，操作繁瑣，且酰氯化需嚴格控制無水，條件苛刻。
【發明內容】
[0004] 本發明的技術任務是針對上述現有技術的不足，提供一種合成工藝簡單、反應易 控制的3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法。
[0005] 本發明提供了一種3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特點是以取 代苯甲醛為起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸 酸化的蒙脫土 K-IO為催化劑，取代苯基丙烯酸衍生物與酚類化合物加熱反應生成結構式 (I)表示的3，4-二氫-4-芳基香豆素類化合物，
[0007] 其中，辦、1?2、1?3、1?4為11或0!1;
[0008] R5、R6、R7 為H、OH 或 OCH3。
[0009]合成路線可用下述反應式表示：
[0011] 作為優選，上述方法可以包括以下步驟：
[0012] a、以取代苯甲醛為起始原料，在吡啶溶液中，加入丙二酸，以哌啶為催化劑，加熱 發生Perkin縮合反應，經分離純化得到取代苯丙烯酸類化合物；
[0013] b、以硝基苯為溶劑，取代苯丙烯酸類化合物和酚類化合物在硫酸酸化的蒙脫土Κ-? 〇 催化下 ，發生酯化環化反應 ，再經分離純化得 3 ， 4-二氫-4-芳基香豆素類化合物。
[0014] 作為優選，該方法中還包括催化劑蒙脫土 K-IO的回收利用。回收利用方法為:將步 驟b中酯化環化反應液過濾后的濾渣置于30~50°C真空干燥箱中干燥，干燥后即可直接應 用于催化合成同一種3，4_二氫-4-芳基香豆素類化合物。
[0015] 步驟a中取代苯甲醛與丙二酸的摩爾比優選為1: (1~1.5)，最佳為1:1.2;
[0016] 取代苯甲醛與吡啶的摩爾比優選為1:(1~5)，最佳為1:2.5;
[0017]哌啶與吡啶的摩爾比優選為1: (10~50)，最佳為1:24;
[0018] 反應溫度為75°C~95°C，反應時間為4~12小時。
[0019] 步驟a中所述分離純化是指將反應產物冷卻10~20min，加1~5M冰鹽酸溶液調至 酸性，放置不少于2小時，抽濾，水洗沉淀得取代苯丙烯酸類化合物粗品，再用無水乙醇重結 晶得取代苯丙烯酸類化合物純品。
[0020] 步驟b中蒙脫土 K-IO的硫酸酸化方法優選為:將蒙脫土 K-IO加入硫酸溶液中制成 懸濁液，加熱回流3-6小時，抽濾，蒸餾水洗至中性，真空干燥后即完成酸化處理。
[0021] 硫酸濃度優選為10 %~35 % (質量百分比），最佳為30 %;
[0022]每克蒙脫土需硫酸體積優選為5~12ml，最佳為IOml;
[0023]酸化溫度90~100°C，最佳為95°C;真空干燥溫度30~50°C。
[0024]步驟b中取代苯丙烯酸類化合物：酚類化合物：硝基苯的摩爾比優選為1:(1~ 1.2): (10~20)，最佳為1: 1. 1:19;每5mmo 1取代苯丙烯酸類化合物需要催化劑K-IO的量優 選為1~6g，最佳為2g;反應溫度為80~120°C，反應時間2~10小時。
[0025]步驟b中所述分離純化是指將酯化環化反應懸濁液趁熱過濾，濾液加石油醚，自然 冷卻析晶或低溫攪拌，抽濾，石油醚洗滌沉淀得3，4-二氫-4-芳基香豆素類化合物粗品。其 中，濾液中所加石油醚量為硝基苯體積的1~5倍。
[0026] 純度低于90%的粗品用石油醚-乙酸乙酯或丙酮-水重結晶得純品。
[0027] 本發明的3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法與現有技術相比具有以下 突出的有益效果：
[0028] ( - )本發明以取代苯甲醛及多酚類化合物為起始原料，經過Perkin反應、酯化環 化等反應制備3，4-二氫-4-芳基香豆素類化合物，具有操作簡單、反應時間短、分離純化簡 單、綠色無污染等特點，因此工藝可行、利于推廣應用；
[0029](二)原料價格低廉，簡單易得，易于工業生產。
【具體實施方式】
[0030]以具體實施例對本發明的3,4_二氫-4-芳基香豆素類化合物的制備方法作以下詳 細地說明。
[0031 ]如無特別說明，下述所用各成分的含量為質量百分比含量。
[0032]實施例一:酸化蒙脫土 K-IO的制備
[0033] 將13g蒙脫土K-IO加入130ml硫酸溶液(質量濃度為30%)中制成懸濁液，90~100 °C下加熱回流4小時，抽濾，蒸餾水洗至中性，在40°C下真空干燥，得到12.95g酸化蒙脫土 K- 10。
[0034]實施例二:4_(4 ' -甲氧基苯基)_7_羥基-3，4-二氫香豆素的制備 [0035] 1、在100mL的三口反應瓶中加入6 · 24g(60mmol)丙二酸，6ml (49 · 4mmol)對甲氧基 苯甲醛，10ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氫吡啶，加熱至80°(3后回流711，反應完畢， 冷卻IOmin，加入60ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用400ml水洗滌沉淀，得到白色 粗品。粗品用無水乙醇重結晶，得白色純品4-甲氧基苯基丙烯酸7.8g，收率97.5%。
[0036] 2、在100mL的三口反應瓶中，加入0.89g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.6g (5.5mmol)間苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，3小時后反應完畢，趁熱過 濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，真空干燥箱中干 燥得白色純品0.8g，產率59.2 %。
[0037] IR:3332(0H) ;1736(C = 0);3040,1614,1583,1507,1450,1105,1028,984,832(苯 環）；1236,1146(C-0);2800(-0CH 3) ·
[0038] ^Mfl^eOOMHz.DMSO-dsWd.OSdm.C-SH)，3.73(3H，s，0CH 3)，4.32(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.53(lH，dd，J = 2.4and 8.4Hz，C-6H)，6.55(lH，d，J = 2.4Hz，C-8H)，6·84 (lH，d，J = 8.4Hz，C-8H)，6.90and 7.06(4H，2Xd，J=1.8Hz，C-2'H，C-6'H，C-3'H and C-5' H)，9.74(lH，s，0H)
[0039] Ms:m/Z:207.7[M+1]+,162.6.
[0040] 實施例三:4_(3'，4'_二甲氧基苯基)-7_羥基-3,4_二氫香豆素的制備
[0041 ] 1、在 100mL 的三口 反應瓶中加入 6.24g(60mmol)丙二酸，8.3g(50mmol)3,4-二甲氧 基苯甲醛，l〇ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氫吡啶，加熱至85°(3后回流411，反應完 畢，冷卻IOmin，加入60ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用400ml水洗滌沉淀，得到白 色粗品。粗品用無水乙醇重結晶，得白色純品3,4_二甲氧基苯基丙烯酸9.0g，收率86.5%。 [0042] 2、在100mL的三口反應瓶中，加入1.04g(5mmol)3,4-二甲氧基苯基丙烯酸，0.6g (5.5mmo 1)間苯二酸，5ml (49mmo 1)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脫土 K-IO，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇=10:1 )，5.5小時后反應完畢，趁熱 過濾，濾液中加20ml石油醚，放置3天自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油 醚重結晶得淺黃色純品0.5g，產率33.3%。
[0043] IR:3433(0H) ;1767(C = 0);3030,1628,1597,1514,1447,1101,1025，848,810(苯 環）；1267,1142(C-0);2790(-0CH 3) ·
[0044] 1HNMR(600MHz,DMS0-d6)5：3.05(2H,m,C-3H) ,3.70and 3.71 (6H,2X s ,3H and 3Η each，2X0CH3)，4.29(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.52(lH，s，C-8H)，6.53-6.56(2H，m，C-6，H， C-5'H)，6.83-6.89(3H，m，C-6H，C-2'H，C-5H)，9.74(lH，s，0H).
[0045] Ms:m/Z:300.8[M+1 ]+,258.7,190.6,162.7.
[0046] 實施例四：4_(3 ' -甲氧基-4 ' -羥基苯基)-7_羥基-3，4-二氫香豆素的制備
[0047] 1、在100mL的三口 反應瓶中加入6 · 24g(60mmol)丙二酸，7 · 6g(50mmol )3_甲氧基- 4-羥基苯甲醛，10ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氫吡啶，加熱至75°(3后回流1211，反 應完畢，冷卻IOmin，加入60ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用400ml水洗滌沉淀，得 到白色粗品。粗品用無水乙醇重結晶，得白色純品3-甲氧基-4-羥基苯基丙烯酸8.4g，收率 86.6%〇
[0048] 2、在100mL的三口反應瓶中，加入0.97g(5mmol)3-甲氧基-4-羥基苯基丙烯酸， 0.6g(5.5mmol)間苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，攪拌均勾，加熱至100°C，再加入2g硫酸酸 化的蒙脫土K-10，TLC檢測反應進程(展開劑:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，3小時后反應完畢，趁 熱過濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油醚重結晶，抽濾，真空干燥箱中干燥得白色純品0.5g，產率34.9 %。
[0049] IR:3415(0H) ;1724(C = 0);2994,1625,1602,1518,1454,1112,1028，841，809(苯 環）；1259,1152(C-0);2929(-0CH 3) ·
[0050] ^Mfl^eOOMHz.DMSO-dsWJ.OSdm.C-SH)，3.71(3H，s，0CH 3)，4.24(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.44(lH，d，J = 7.8Hz，C-6H)，6.51(lH，s，C-8H)，6.54(lH，d，J = 8.4，C-6，H)， 6.70(lH，d，J = 7.8，C-5，H)，6.78(lH，s，C-2，H)，6.84(lH，d，J = 7.8，C-5H)，8.93and 9.72 (2H,2Xs,2X-OH).
[0051 ] Ms:m/Z:287.1[M+1]+,162.8.
[0052] 實施例五:4-(4 ' -甲氧基苯基)-7，8-二羥基-3，4-二氫香豆素的制備
[0053] 4-甲氧基苯基丙烯酸制備方法與實施例二相同。
[0054] 在IOOrnl的三口反應瓶中，加入0.898(5!11111〇1)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.69 8 (5.51111]1〇1)鄰苯三酸，1〇1111(