懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑、酊劑、栓劑、注射劑、凝膠劑、植入制、膜劑、乳膏劑、軟 膏劑、糊劑、貼劑等。它們根據(jù)各自劑型的特點，給藥途徑包括口服、舌下、注射、腔道、經(jīng)肺 /氣管或經(jīng)皮等。
[0084] 上述組合物或制劑的給藥量根據(jù)患者病情性質(zhì)和嚴重性、給藥途徑和患者年齡、 體重等進行調(diào)整，一般周劑量在lmg至2g之間，優(yōu)選lmg至lOOOmg之間，更優(yōu)選5mg至 700mg之間；每周可以一次給藥，也可以多次給藥，也可每日給藥。
[0085] 在一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物為口服固體制劑，優(yōu)選片劑。該口服固 體制劑除活性成分曲格列汀外，還含有藥用輔料，所述的藥用輔料均是本領(lǐng)域常規(guī)的藥用 輔料，包括填充劑、崩解劑、粘合劑或潤濕劑、潤滑劑、表面活性劑、增溶劑或助溶劑等。
[0086] 所述的填充劑一般包括乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、 山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基 纖維素和氫氧化鋁等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、甘 露醇、預(yù)膠化淀粉或磷酸氫鈣。
[0087] 所述的崩解劑一般包括淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、低取代羥丙基纖維素和羥丙基淀粉等。它們可以單獨使用 也可以混合使用，其中優(yōu)選交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或羧甲基 淀粉鈉。
[0088] 所述的粘合劑或潤濕劑一般包括聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）、羥丙基甲基纖維素、 微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、淀粉漿、阿拉伯膠、水和各種濃度的乙 醇溶液等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）、微晶 纖維素或羥丙基纖維素。
[0089] 所述的潤滑劑一般包括硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、月旨 肪酸蔗糖酯、微粉硅膠（包括輕質(zhì)二氧化硅、水合二氧化硅和膠態(tài)二氧化硅）、硬脂酸、棕櫚 酸、硅酸鋁和固體聚乙二醇等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選硬脂酸鎂、微 粉硅膠或滑石粉。
[0090] 所述的表面活性劑、增溶劑或助溶劑一般包括十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、波洛 沙姆、月桂硫酸鈉等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選十二烷基硫酸鈉或吐 溫-80。
[0091] 如果需要的話，還可以向上述組合物或制劑中添加其他輔料，如甜味劑（如阿司 帕坦、甜菊素等）、著色劑（如黃色氧化鐵、紅色氧化鐵等）、穩(wěn)定劑（如檸檬酸、乳酸、蘋果 酸和甘氨酸等）、pH調(diào)節(jié)劑（如碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、酒石酸、富馬酸、檸檬酸等）。
[0092] 如果需要的話，上述組合物或制劑中還可以包含其他適宜的活性成分。
[0093] 上述口服固體制劑的制備可以按照本技術(shù)領(lǐng)域中制備口服固體制劑的常規(guī)方法 進行，如：片劑可以采用濕法制粒壓片、干法制粒壓片、流化床制粒壓片、粉末混合直接壓片 等方式制備。當(dāng)所述口服固體制劑為片劑或微丸時，可根據(jù)需要對其進一步包衣，制成薄膜 衣片或微丸、包糖衣片或微丸。包腸溶衣片或微丸以及包緩釋片或微丸。其中包衣材料包 括纖維素類、丙烯酸樹脂類和糖類，如羥丙基甲基纖維素和蔗糖等，其中還可添加增塑劑、 抗粘劑和遮光劑等。
[0094] 經(jīng)實驗證明，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F或晶型G具有簡便的制備方法；可具有 高純度，比如HPLC面積歸一化法純度可達98%、99%或99. 5%以上；具有良好的穩(wěn)定性和 制劑適應(yīng)性等優(yōu)點。這些優(yōu)勢一方面有利于用它們制成相應(yīng)的制劑，比如它們的制劑在制 備和貯存中具有良好的穩(wěn)定性與有效性；另一方面，也有利于用它們制成高純度的酸加成 物，比如利用它們可制成HPLC面積歸一化法純度達98 %、99%或99. 5%以上，單個雜質(zhì)小 于0. 15%、0. 1%或0. 05%的曲格列汀的琥珀酸、苯甲酸等酸加成物。
[0095] 以下結(jié)合實施例的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。 但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述思想情 況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
【附圖說明】
[0096] 圖1為曲格列汀晶型F粉末X-射線衍射圖譜；
[0097] 圖2為曲格列汀晶型G粉末X-射線衍射圖譜；
【具體實施方式】
[0098] 以下結(jié)合附圖及實施例詳細說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍包括但 是不限于此。
[0099] 實施例以及制備例中核磁測試是用BRUKER AVANCE III HD 400MHz核磁共振儀，氘 代二甲基亞砜（DMS0-d6)作測試溶劑，四甲基硅烷作內(nèi)標，在室溫下完成的。
[0100] 實施例1曲格列汀晶型F的制備
[0101] 在95~KKTC下，將曲格列汀7. 0g溶解于1，2-丙二醇30ml中，攪拌溶解后自然 冷卻至室溫靜置過夜，抽濾，濾餅用乙酸乙酯20ml打漿約0. 5小時后得曲格列汀晶型F。
[0102] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖1，其測量值如下（取相對強度大于1 %的衍射 峰對應(yīng)的測量值）：
[0105] 實施例2曲格列汀晶型F的制備
[0106] 在80~90°C下，將曲格列汀2. 0g溶解于1，2-丙二醇2. 5ml與乙酸乙酯2. 5ml混 合溶劑中，攪拌溶解后自然冷卻至室溫，抽濾，得曲格列汀晶型F。
[0107] 實施例3曲格列汀晶型F的制備
[0108] 在80~90°C下，將曲格列汀6. 0g溶解于1，2-丙二醇4ml與乙酸乙酯8ml混合溶 劑中，攪拌溶解后自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙酸乙酯30ml打漿約1小時后在30-40°C 下減壓干燥得曲格列汀晶型F。
[0109] 實施例4曲格列汀晶型F的制備
[0110] 在70~80°C下，將曲格列汀1. 0g溶解于1，2-丙二醇10ml與甲基叔丁基醚10ml 混合溶劑中，攪拌溶解后自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅在20-30°C下減壓干燥得曲格列汀晶 型F。
[0111] 實施例5曲格列汀晶型G的制備
[0112] 在80~90°C下，將曲格列汀5. 0g溶解于丙三醇50ml中，攪拌溶解后自然冷卻至 室溫，抽濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌后在40~50°C下減壓干燥，得曲格列汀晶型G。
[0113] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖2,其測量值如下表（取相對強度大于1 %的衍 射峰對應(yīng)的測量值）：
[0114]
[0116] 實施例6曲格列汀晶型G的制備
[0117] 在90~100°C下，將曲格列汀5. 0g溶解于丙三醇20ml中，攪拌溶解后自然冷卻至 室溫，抽濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯洗滌后在60-70°C下減壓干燥，得曲格列汀晶型G。
[0118] 實施例7曲格列汀晶型G的制備
[0119] 在80~90°C下，將曲格列汀5. 0g溶解于丙三醇15ml與乙酸乙酯5ml中，攪拌溶 解后自然冷卻至室溫，抽濾，得曲格列汀晶型G。
[0120] 實施例8含100mg曲格列汀的片劑及其制備
[0121] 處方：
[0123] 制備：將上表組分中的曲格列汀晶型F (按實施例3的方法制備）、微晶纖維素、甘 露醇、交聚維酮和膠態(tài)二氧化硅混勻后，用水濕法制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片， 即得。
[0124] 實施例9含100mg曲格列汀的片劑及其制備
[0125] 處方：
[0128] 制備：將上表組分中的曲格列汀晶型G(按實施例5的方法制備）、微晶纖維素、乳 糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和膠態(tài)