0045] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型F的制備方法，該方法 包括：將曲格列汀加熱溶解于1，2_丙二醇與乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的混合溶劑，其中 1，2-丙二醇與乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的體積比為1:1~3:1，曲格列汀與該混合溶劑的 質(zhì)量（g) /體積（ml)比為1:2~1:20中，攪拌下冷卻析晶；
[0046] 其中優(yōu)選冷卻至20~40°C析晶，過濾；
[0047] 可選的，所分離的晶體用乙酸乙酯（以mL為單位的乙酸乙酯用量為以g為單位的 曲格列汀用量的2~10倍）打漿0. 5-1小時后在20~40°C下減壓干燥。
[0048] 曲格列饤晶型G
[0049] 本發(fā)明提供的曲格列汀晶型G的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2Θ值 為 4. 3° ±0.2°、4· 5° ±0.2°、8· 7° ±0. 2 °、9· 0 ° ±0.2°、13.1° ±0. 2 °、 17.6° ±0.2°、18.1° ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.2° ±0.2°、20.9° ±0.2°、 21.4?！?.2。、21.7?！?.2。、22.0?！?.2。、23.6?！?.2。、24.5?！?.2。等處對 應(yīng)有特征衍射峰。
[0050] 在一具體實施方案中，本發(fā)明所述的曲格列汀晶型G的粉末X-射線衍射圖譜 的特征為：在2 0值為4.3°±〇.2°、4.5°±〇.2°、8.7°±〇.2°、9.〇°±〇.2°、 13.1° ±0.2°、15·4° ±0.2°、16·9° ±0.2°、17·6° ±0.2°、18·1° ±0.2°、 18.3° ±0.2°、19·0° ±0.2°、20·2° ±0.2°、20·9° ±0.2°、21·4° ±0.2°、 21.7° ±0.2°、22·0° ±0.2°、23·6° ±0.2°、24·5° ±0.2°、26·8° ±0.2°、 27. 9° ±0. 2°、31.0° ±0. 2°、31.5° ±0. 2° 等處對應(yīng)有特征衍射峰。
[0051] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的曲格列汀晶型G以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜 在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：
[0054] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的曲格列汀晶型G具有如圖2所示的粉末X-射 線衍射圖譜所代表的特征。
[0055] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的制備的曲格列汀混合物中曲格列汀晶型G含 量（質(zhì)量含量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。
[0056] 本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型G的制備方法，該方法包括：
[0057] (1)、將曲格列汀溶解于丙三醇或丙三醇與非質(zhì)子溶劑的混合溶劑中；
[0058] (2)、析晶；
[0059] (3)、分離析出的固體；
[0060] (4)、可選的，將所分離的固體進(jìn)行干燥。
[0061] 上述方法步驟（1)中，所述曲格列汀可為任一形態(tài)。
[0062] 上述方法步驟（1)中，所述非質(zhì)子溶劑包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸 乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙腈和二甲基亞砜等，其中優(yōu)選乙酸乙酯。
[0063] 上述方法步驟（1)中，所述混合溶劑中，丙三醇與非質(zhì)子溶劑的體積比一般大于 1/2,優(yōu)選大于等于1。
[0064] 上述方法步驟（1)中，以g為單位的所述曲格列汀的用量與以mL為單位的丙三醇 或其混合溶劑的用量的比例為1:4至1:20。
[0065] 上述方法步驟（2)中，析晶可以在靜置下進(jìn)行，也可以在攪拌下進(jìn)行；析晶方法為 本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的方法，如冷卻、加反溶劑、加晶種等方法的單用或聯(lián)用。其中"反溶劑" 是指在常溫下對曲格列汀的溶解性不好但能與步驟（1)中溶解曲格列汀的溶劑混溶的溶 劑，如正已烷、正庚烷和石油醚等。
[0066] 上述方法步驟（3)中，分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方法，如抽濾或 離心等；可選的，可用上述步驟（1)中的非質(zhì)子溶劑或上述步驟（2)中的反溶劑對所分離的 固體進(jìn)行洗滌。
[0067] 上述方法步驟（4)中，干燥溫度一般為30~120°C，優(yōu)選40~70°C，可以常壓干 燥，也可以減壓干燥。
[0068] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型G的制備方法，該方法包 括：將曲格列汀加熱溶解于丙三醇中，其中曲格列汀與丙三醇的質(zhì)量（g)/體積（ml)比為 1:4~1:20,攪拌下冷卻析晶；
[0069] 其中優(yōu)選冷卻至20~40°C析晶，過濾；
[0070] 可選的，所分離的晶體在40~70°C下減壓干燥。
[0071] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供了一種曲格列汀晶型G的制備方法，該方法包 括：將曲格列汀加熱溶解于丙三醇與乙酸乙酯的混合溶劑，其中丙三醇與乙酸乙酯的體積 比為2:1~4:1，曲格列汀與該混合溶劑的質(zhì)量（g) /體積（ml)比為1:4~1:20中，攪拌下 冷卻析晶；
[0072] 其中優(yōu)選冷卻至20~40°C析晶，過濾；
[0073] 可選的，所分離的晶體在40~70°C下減壓干燥。
[0074] 上述粉末X-射線衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)荷蘭帕納科X'Pert PRO型粉末X-射線衍射儀的CuK α源（a = 1. 54 A )測定完成的。"環(huán)境溫度"一般是0~ 40°C ;"環(huán)境濕度" 一般是30%~80%的相對濕度。
[0075] 本發(fā)明提供的曲格列汀晶型F和G代表性的粉末X-射線衍射圖譜列于附圖1~ 2中。"代表性的粉末X-射線衍射圖譜"是指本晶型的粉末X-射線衍射特征符合本圖譜顯 示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由于受到多種因素（如測試樣品的粒度、測試 時樣品的處理方法、儀器、測試參數(shù)、測試操作等）的影響，同一種晶型所測得的粉末X-射 線衍射圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的差異。一般情況下，X-射線粉末衍射圖譜中衍 射峰2 Θ值的實驗誤差可為±0. 2°。
[0076] 本發(fā)明的又一目的在于提供含有上述任意所述的晶型的曲格列汀混合物，所述的 晶型質(zhì)量含量大于70 %，優(yōu)選大于80 %，更優(yōu)選大于90 %。
[0077] 其中應(yīng)當(dāng)理解的是，這里所述的晶型為單一選自晶型F或G其中的一種晶型，而非 上述晶型的混合；也就是說，所述的混合物中含有的選自晶型F或G其中的一種晶型的質(zhì)量 含量大于70 %，優(yōu)選大于80 %，更優(yōu)選大于90 %。
[0078] 本發(fā)明的又一目的在于提供含有曲格列汀上述新固態(tài)形式的藥物組合物和將曲 格列汀上述新固態(tài)形式用于制造人用藥物的用途。
[0079] 為了實現(xiàn)該目的，一方面本發(fā)明提供了一種包含有效治療量的曲格列汀晶型F或 晶型G和藥用輔料的藥物組合物或制劑。
[0080] 另一方面，本發(fā)明提供了曲格列汀晶型F或晶型G在制備治療由DPP-IV介導(dǎo)的疾 病的藥物中的用途。
[0081] 上述藥物組合物或制劑可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如將曲格列汀 晶型F或晶型G的一種或多種與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。在一實 施方案中，曲格列汀晶型F或晶型G的粒徑分布控制在90%小于100 μ m，優(yōu)選小于50 μ m， 更優(yōu)選小于10 μ m。
[0082] 上述藥物組合物或制劑可作為一種長效DPP-IV抑制劑，用于治療由DPP-IV介導(dǎo) 的疾病，這些疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性脂學(xué)異常、葡萄糖耐量降低、空腹 血漿葡萄糖受損、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖癥、炎性腸炎病、多發(fā)性硬化、銀屑 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、FIDS或癌癥等，其中優(yōu)選I、II型糖尿病。
[0083] 上述藥物組合物或制劑的劑型包括：片劑、丸劑、顆粒劑、散劑，氣霧劑、粉霧劑、噴 霧劑、混