以磷酸二氫根為軸向配體的鉑(iv)抗癌化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類以磷酸二氫根為軸向配體的Pt(IV)化合物及其作為抗癌藥物的 用途，屬于生物制藥領域。
【背景技術】
[0002] 鉑類藥物系一類非常重要的抗癌藥物，廣泛用于臨床治療常見多發的惡性腫 瘤[1]。據最新統計，目前70%的臨床聯合化療方案是以鉑類藥物為主或參與配伍 [2]。現已批 準上市的鉬類藥物主要有順鉬(Cisplatin)、卡鉬(Carboplatin)、奈達鉬(Nedaplatin)、奧 沙利鉬((^]^]^1：；[11)、庚鉬(!16卩丨3卩131：；[11)和洛鉬(1^^卩131：；[11) [3'4]，其中，順鉬、卡鉬和奧 沙利鉑(結構式1)被認為是鉑類抗癌藥的代表，已列入美國、日本、歐盟、中國等大部分國家 和地區的藥典中，在世界范圍內得到普遍的臨床應用。
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[0004] 結構式1.順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的化學結構。
[0005] 然而，臨床應用鉑類抗腫瘤藥物還存在兩大障礙[5_7]:毒副反應和耐藥性。鉑類藥 物屬于細胞毒類化合物，對癌細胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷癌細胞的同時，對正常的組織 細胞也產生不同程度的損傷作用，通常導致骨髓抑制、腎損傷、神經毒性、惡心嘔吐。在化療 過程中，癌細胞對既往使用過的鉑類藥物不敏感、產生耐藥性，而耐藥性的產生又導致藥物 劑量的增加，加重了藥物的毒副反應，是化療失敗的重要原因，也是鉑類藥物化療急需解決 的難題。因此，研究毒性低、與現有鉑類藥物交叉耐藥度小的新型鉑類藥物仍是目前抗癌藥 物領域的熱點之一 [8,9]。
[0006] 其中，一種研究策略是發展Pt(IV)抗癌藥物[1()，11]。？以1￥)藥物一般具有(^ 8， trans，Cis-[Pt(IV)A2Y2X2]的化學式(其中，A為氨或胺配體;Y為C廠或有機單羧酸；X為離 去基團），屬于Pt(II)抗癌藥物的前藥(Prodrug)，在癌細胞內被還原為相應的Pt(II)藥物 而發揮抗癌作用 [11]1丨（1￥)化合物為六配位，具有八面體構型，與相應Pt(II)的比較，化學 反應活性較低，屬于惰性化合物，因而表現出較低的毒副作用和與Pt(II)藥物交叉耐藥度 低的優點。
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[0008] 迄今73止，令二個1V )配貧物進八J臨冰試驗，，匕?Ι」分別是Iproplatin， 3&1:瓜口1&1:;[11，161:抑口1&1:;[11(結構式2)。其中，]^1'〇口1&1:;[11和161:抑口1&1:;[11已經淘汰，前者由 于具有很高的神經毒性在I期臨床后放棄；后者由于活性不如卡鉑在III期臨床后淘汰。而 Satraplatin已臨床試驗長達17年，一直未能獲準上市。主要原因包括這些化合物水溶性差 (。lmg/ml)，不具有靶向性，抗癌活性不如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。因此，研制Pt(IV)抗癌藥 物受到很大的挑戰，需要創新的設計思路和方法[12]。
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[0010] 結構式2.進入臨床研究的三個Pt(IV)化合物
[0011] 上述【背景技術】中所涉及的參考文獻如下：
[0012] 1.韓銳，孫燕主編.新世紀癌的化學預防與藥物治療.人民軍醫出版社，2005,北 京.
[0013] 2.S.Dhara,S.J.Lippard.Mi tap1atin, potent fusion of cisplatin and the orphan drug dichloroacetate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(2009)22199-22204.
[0014] 3.X.Chenl,Y.ffuljH.DongjC.-Y.Zhang and Y.Zhang.Platinum-based agents for individualized cancer treatment.Curr.Mol.Med.,2013,13,1603-16121603
[0015] 4.R.Aldrich_Wright，Advances in Platinum Chemotherapeutics.Chem.Eur.J.，2010,16,7064_7077.
[0016] 5.L.Kelland.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy. Nature Rev. Cancer,2007,7,573-584.
[0017] 6.C.A.Rabic,M.E.Dolan.Molecular mechanisms ofresistance and toxicity associated with platinating agents.Cancer Treat.Rev.,2007,33,9-13.
[0018] 7.I.Ali,ff.A.ffani,K.Saleem, A.Haque. Platinum compounds : a hope for future cancer chemotherapy.Anti-CancerAgentsMed.Chem.,2013,13,296-306.
[0019] 8.N.J.Wheate，S.Walker，G.E.Craig，R.Oun.The status ofplatinum anticancer drugs in the clinic and in clinic trials.Dalton Trans.,2010,39, 8113-8127
[0020] 9.G.N.Kaluderovic,R.Paschke.Anticancer metallotherapeutics in preclinical development.Curr.Med.Chem.,2011,18,4738-4752.
[0021] 10.X. Han,J. Sun,Y. Wang,Z. He . Recent advances in platinum(IV)complex-based delivery systems to improve platinum(11)anticancertherapy.Med.Res.Rev., 2015,35,1268-1299
[0022] ll.J.J.ffilson,S.J.Lippard. Synthetic methods for the preparation ofplatinum anticancer complexes.Chem.Rev.,2014,114(8),pp 4470-4495
[0023] 12.X.Wang,Z.Guo . Targeting and delivery ofplatinum-based anticancer drugs.Chem.Soc.Rev.,2013,42,202一224.
【發明內容】
[0024] 本研究組經過大量的研究和試驗，發明了一類以磷酸二氫根為軸向配體的Pt(IV) 抗癌化合物。選擇磷酸作為軸向配體，主要基于磷酸的如下兩個生理特性：（1)在細胞層面 上，磷酸是構建核酸的主要組分之一，癌細胞旺盛的增殖對磷酸的需求明顯高于正常細胞， 攝取磷酸的能力強。因此，藥物分子中連接磷酸基團，有助于藥物向癌細胞內運轉，提高藥 物對癌細胞的靶向性；（2)在組織層面向，磷酸是骨骼的重要成分，在體內，大部分磷酸以磷 酸鹽(如磷酸鈣)形式儲存于骨組織中。含磷酸的藥物主要運往骨組織，對骨癌有靶向治療 作用。此外，磷酸以磷酸二氫根的形式結合在藥物分子上可以明顯提高藥物的水溶性。對于 鉑類藥物來說，增加水溶性可以在藥物發揮藥效后快速排泄，減少在體內金屬鉑(屬于重金 屬)的積累，降低藥物的毒副作用。
[0025]本發明的Pt(IV)化合物具有如下結構式3:
[00:
[0027]結構式3.本發明的Pt (IV)抗癌化合物的結構，
[0028]其中，載體基團2A為氨/胺配體，包括2NH3、1R，2R-環已二胺、1，2_雙(氨甲基)環丁 烷、NH3/環戊胺或NH3/環己胺;離去基團2X為目前已上市鉑（II)類抗癌藥物的離去基團，包 括2C1'草酸根、1，1_環丁烷二羧酸根或丙二羧酸根。該化合物也可以含有1個或2個結晶 水。
[0029]本發明的Pt(IV)抗癌化合物最優選具有如結構式4的化合物：
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[0031 ]結構式4.本發明的其中兩個Pt (IV)抗癌化合物的結構。
[0032] 本發明的Pt(IV)化合物中，2A、2X和中心原子處于同一平面，構成平面四邊形的構 型、磷酸二氫根和羥基軸向配位，符合鉑類藥物的經典構效關系，在細胞內被還原為Pt (II)、失去軸向配體，釋放出藥效基團，攻擊癌細胞的DNA而發揮抗癌作用。
[0033] 本發明的Pt(IV)化合物的制備路線見反應式1:以Cis-[Pt(II)A2X2]為起始原料， 在一定溫度下與過量的雙氧水攪拌反應，得到cis-[Pt(IV)A 2(OH)2X2]，在水中重結晶提純 后，與化學計算量95-99%的磷酸反應后，濃縮至近干，加水溶解，過濾除去不溶物，母液冷 凍干燥得到目標產物，產率約50-80 %。
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[0035]反應式1.本發明的Pt (IV)抗癌化合物的合成反應。
[0036]在研究試驗過程中，我們也試圖合成軸向為二個磷酸二氫根配體的Pt(IV