mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:Me0H= 40:l)純化， 得270mg目標物，產率16.2 %。
[0410] 1H-Mffi(400MHz，CDCl3)SPPm:8.96(s，lH)，8.23(d，J= 8.0Hz，lH)，7.60(t，J= 8·0Ηζ，1Η)，7·24-7.35(m，3H)，7.04-7.10(m，2H)，5.33(s，2H)，4.45(d，J=12.4Hz，1H)，3.34(brs，1.5H)，3.15-3.20(m，0.5H)，2.87-2.96(m，l.5H)，2.73(d，J=10.4Hz，0.5H)， 2.32(s，3H)，2.08(brs，0.5H)，1.62-1.80(m，lH)，1.45-1.60(m，2H)，1.15-1.20(m，lH)， 0.99(t，J= 7.6Hz，2H)，0.71(t，J= 7.2Hz，lH);HRMS(ESI):m/z，calcd.forC23H26〇3N4F[M+H + ] :425.1984,found：425.1975 [0411] 實施例30
[0412] (R)-l-(3_(3-乙基-4-異丙基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(lH，3H)-:_
[0414] a) (R)-2_乙基-卜(異丙基)哌嗪鹽酸鹽
[0415] 將（1〇-1-8〇(：-3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)投入反應瓶中，加入四氫呋喃 (10.〇1111)，和丙酮（0.558,9.41]1111〇1)，室溫下攪拌111，加入三乙酰氧基硼氫化鈉（2.5(^， 11.8mmol)，室溫下攪拌lh，反應完畢后，將反應液減壓濃縮至干，向殘留物中加入10ml氯化 氫乙醇溶液，室溫攪拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0416] b)(R)-l-(3_(3-乙基-4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-4_氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0417] 將5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基）甲基）-2-氟苯甲酸（1.238， 3.9mmol) (R)-2_乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH= 60:1)純化， 得190mg目標物，收率10.2%。
[0418] 匪R(400MHz，DMS0-d6)SPPm: 11.74(s，lH)，9.05-9.20(m，lH)，8.04(d，J= 6·8Ηζ，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7·48-7·58(m，1H)，7·14-7.42(m，4H)，5·20-5.50(m，2H)， 4.30-4.60(m，lH)，3.87(brs，0.5H)，2.90-3.60(m，6H)，2.68(brs，0.5H)，1.94(brs，0.5H)， 1.69(brs，0.5H)，1.54(brs，lH)，0.90-l.40(m，8H)，0.59(brs，lH);HRMS(ESI):m/z， calcd·forC25H3q〇3N4F[M+H+] : 453·2297，found: 453·2291
[0419] 實施例31
[0420] (R)-l-(3-(3-乙基-4-環丙甲酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0422] a) (R)-2_乙基-1-(環丙甲酰基)哌嗪鹽酸鹽
[0423] 將(R)-l-Boc_3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)、環丙基甲酰氯(0.738,7.0臟〇1)、三乙 胺（1.43g，14.lmmol)、25mL二氯甲烷加入反應瓶中，室溫反應4h，反應完畢后，10mLX2純化 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向體系內加入10mL氯化氫乙醇溶液，室溫攪 拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0424] 13)0)4-(3-(3-乙基-4-環丙甲酰基-哌嗪Η-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H， 3H)_ 二酮
[0425] 將5-((2,4_二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2_氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH= 60:1)純化， 得420mg目標物，收率22.4 %。
[0426] iH-NMRHOOMHz，CDCl3)SPPm: 9.22(brs，lH)，8.23(d，J= 7.6Hz，lH)，7.58-7 ·62(ι?， 1H)，7·24-7·37(m，3H)，7·08-7·10(m，2H)，5·27-5.34(m，2H)，4.60-4.80(m，2H)，4.40-4.58 (m，1H)，4·27(brs，0.5H)，3.90-4.10(m，0.5H)，3.22-3.50(m，2H)，2.90-3.15(m，2H)，1.30-1.90(m，3H)，1.01(brs，3H)，0.55-0.85(m，3H);HRMS(ESI):m/z，calcd.forC26H28〇4N4F[M+H + ]：479.2089,found：479.2080
[0427] 實施例32
[0428]0)4-(3-(3-乙基-4-乙酰基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(lH，3H)-:_
[0430] a) (R)-2_乙基-1-(乙酰基）哌嗪鹽酸鹽
[0431] 將（R)-l-Boc_3-乙基哌嗪（1.(^，4.7謹〇1)、乙酰氯（0.558,7.0111111〇1)、三乙胺 (1.43g，14.lmmol)、25mL二氯甲烷加入反應瓶中，室溫反應4h，反應完畢后，10mLX2純化水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向殘留物加入10mL氯化氫乙醇溶液，室溫攪拌 過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0432] b)0)4-(3-(3-乙基-4-乙酰基-哌嗪-丨-羰基）-4-氟芐基）喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0433]將5-((2,4_二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2_氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH= 60:1)純化， 得31〇11^目標物，收率17.5%。
[0434] 1H)，7·58-7·62(m，1H)，7·26-7·35(m，3H)，7·08-7.12(m，2H)，5.25-5.40(m，2H)，4.55-4.80 (m，1.5H)，4.4.-4.52(m，0.5H)，3.85(brs，0.5H)，2.70-3.70(m，4.5H)，2.06-2.16(m，3H)， 1.58-1.80(m，1.5H)，l.40-1.55(m，0·5Η)，0.90-1.05(m，1.5H)，0.60-0.70(m，1.5H);HRMS (ESI):m/z，ca1cd·forC24H26O4N4F[M+H+ ]:453.1933，found:453.1925
[0435] 實施例33
[0436] 0)4-(3-(3-乙基-4-三氟乙酰基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0438] a)(R)-2-乙基-丨-(三氟乙酰基)哌嗪鹽酸鹽
[0439] 將（R)-l-Boc_3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)、三氟乙酸酐（1.478,7.〇111111〇1)、三乙胺 (1.43g，14.lmmol)、25mL二氯甲烷加入反應瓶中，室溫反應4h，反應完畢后，10mLX2純化水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向體系內加入10mL氯化氫乙醇溶液，室溫攪拌 過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0440] b)(R)-l-(3_(3-乙基-4-三氟乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4_氟芐基）喹唑啉_2,4(1H， 3H)_ 二酮
[0441] 將5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉_1(2!1)-基）甲基）-2-氟苯甲酸（1.23 8， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH= 60:1)純化， 得230mg目標物，收率11.6 %。
[0442] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)SPPm:9.11(s，lH)，8.24(d，J= 7.6Hz，lH)，7.59~7.63(m， lH)，7.26-7.38(m，3H)，7.05-7.14(m，2H)，5.27-5.41(m，2H)，4.67-4.80(m，1.5H)，4.30-4.50(m，0.5H)，4.01(brs，0.25H)，3.87(d，J=14.0Hz，0.25H)，3.74(d，J=12.8Hz，0.5H)， 3.55(d，J=12.4Hz，0.5H)，3.32-3.50(m，1.5H)，3.18(brs，lH)，2.94-3.10(m，lH)，1.80-1·90(m，0.5H)，1.72-1.77(m，lH)，l.24-1.30(m，0.5H)，0.94-1.01(m，2H)，0.68(brs，lH); HRMS(ESI) :m/z，calcd·forC24H23〇4N4F4[M+H+]: 507·1650，found: 507·1643
[0443] 實施例34
[0444]0)4-(3-(3-乙基-4-正丙基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(lH，3H)-:_
[0446] a) (R)-2_乙基-1-(正丙基）哌嗪鹽酸鹽
[0447] 將（1〇-1-8〇(：-3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)投入反應瓶中，加入四氫呋喃 (10·0ml)，和丙醛（0·55g，9·4mmol)，室溫下攪拌lh，加入三乙酰氧基硼氫化鈉（2·50g， 11.8mmol)，室溫下攪拌lh，反應完畢后，將反應液減壓濃縮至干，殘留物加入10ml氯化氫乙 醇溶液，室溫攪拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0448] b)(R)-l-(3_(3-乙基-4-正丙基-哌嗪-1-羰基）-4_氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0449] 將5-((2,4_二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2_氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol)(R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5%檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5%碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH=60:1)純化， 得520mg目標物，收率29.4 %。
[0450] iH-NMRHOOMHz，CDChWPPm: 8 · 23(d，J= 8 · 0Hz，1H)，7 · 58-7 · 64(m，1H)，7 · 23-7 · 35 (m，3H)，7.03-7.10(m，2H)，5.33(s，2H)，4.05(brs，lH)，3.50(brs，0.5H)，3.20-3.45(m， 2H)，3.00-3·20(m，lH)，2.88(d，J= 10.8Hz，lH)，2.75(d，J= 11 ·6Ηζ，0·5Η)，2 ·55-2·70(ι?， lH)，2.22-2.45(m，2.5H)，l.60-1.70(m，lH)，l.40-1.56(m，3H)，l.24-1.39(m，lH)，0.98(t， J= 7.2Hz，1.5H)，0.89(t，J= 7.2Hz，2.5H)，0.63(t，J= 7.2Hz，lH) ;HRMS(ESI) :m/z， calcd·forC25H3q〇3N4F[M+H+] : 453·2297，found: 453·2294
[0451 ] 實施例35
[0452] 0)4-(3-(3-乙基-4-乙基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0454] a) (R)-2_乙基-1-(乙基)哌嗪鹽酸鹽
[0455] 將（1〇-1-8〇(：-3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)投入反應瓶中，加入四氫呋喃 (10.0ml)，和40 %乙醛溶液（1.04g，9.4mmol)，室溫下攪拌lh，加入三乙酰氧基硼氫化鈉 (2.508，11.8臟〇1)，室溫下攪拌11 1，反應完畢后，將反應液減壓濃縮，殘留物加入101111氯化 氫乙醇溶液，室溫攪拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0456] b)(R)-l-(3_(3-乙基-4-乙基-哌嗪-1-羰基）-4_ 氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二 酮
[0457] 將5-((2,4_二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2_氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:MeOH= 50:1)純化， 得110mg目標物，收率6.4%。
[0458] 58-7 ·66(ι?， 1Η)，7.23-7.35(m，3H)，7.04-7.10(m，2H)，5.33(s，2H)，4·18(brs，lH)，3.47(brs，lH)， 3.05-3.15(m，0·5Η)，2.91(brs，2H)，2.67(brs，3H)，l.71(brs，lH)，1.61(brs，lH)，1.04 (brs，3H)，1.04(brs，2H)，0.68(brs，lH);HRMS(ESI):m/z，calcd.forC24H28〇3N4F[M+H+]: 439.2140,found：439.2138
[0459] 實施例36
[0460] (R)-l-(3-(3-乙基-4-環丙甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_: 酮
[0462] a) (R)-2_乙基-1-(環丙甲基)哌嗪鹽酸鹽
[0463] 將（1〇-1-8〇(：-3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)投入反應瓶中，加入四氫呋喃 (10.0ml)，和環丙基甲醛（0.66g，9.4mmol)，室溫下攪拌lh，加入三乙酰氧基硼氫化鈉 (2.508，11.8臟〇1)，室溫下攪拌11 1，反應完畢后，將反應液減壓濃縮，殘留物加入101111氯化 氫乙醇溶液，室溫攪拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0464] 乙基-4-環丙甲基-哌嗪-i-羰基）-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H， 3H)-二酮
[0465] 將5-((2,4_二氧代-3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2-氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:Me0H= 40:l)純化， 得450mg目標物，收率24.8 %。
[0466]1H-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):9.29(brs，lH)，8.23(d，J=7.6Hz，lH)，7.60-7.61 (m，lH)，7.35(s，lH)，7.24-7.28(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，5.33(s，2H)，4.13(s，lH)，3.44-3.49(m，0.5H)，3.26-3.38(m，2H)，3.06-3·08(m，1H)，2.93-2.96(m，0.5H)，2.58-2.64(m， lH)，2.10-2.53(m，lH)，2.38-2.45(m，lH)，2.24-2.31(m，lH)，1.64-1.67(m，0.5H)，1.43-1.53(m，2H)，l.34-1.35(m，0.5H)，0.98(t，J= 7.2Hz，2H)，0·82-0.84(m，lH)，0.65(t，J= 7·2Hz，1H)，0·52-0·53(m，2H)，0·11(s，2H);HRMS(ESI):m/z，calcd·forC26H3〇〇3N4F[M+H+]: 465.2297,found：465.2296
[0467] 實施例37
[0468]0)4-(3-(3-乙基-4-丙酰基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(lH，3H)-:_
[0470]a) (R)-2_乙基-1-(丙酰基)哌嗪鹽酸鹽
[0471]將（R)-l-Boc-3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)、丙酰氯（0.738,7.0111111〇1)、三乙胺 (1.43g，14.lmmol)、25mL二氯甲烷加入反應瓶中，室溫反應4h，反應完畢后，10mLX2純化水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向殘留物中加入10mL氯化氫乙醇溶液，室溫攪 拌過夜，減壓濃縮至干，直接投入下一步。
[0472]b)0)4-(3-(3-乙基-4-丙酰基-哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0473] 將5-((2,4_二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基）-2_氟苯甲酸（1.23g， 3.9mmol) (R)-2-乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:Me0H= 40:l)純化， 得390mg目標物，收率21.4 %。
[0474]Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm):9.13-9.18(m，lH)，8.23(d，J= 7.6Hz，lH)，7.57-7.62(m，1Η)，7·25-7.37(m，3H)，7.06-7.12(m，2H)，5.34(s，2H)，4.65-4.71(m，lH)，3.89(s， 0·5H)，3·70-3.73(m，0.5H)，3.43-3.56(m，0.5H)，3.28-3.40(m，1.5H)，3.00-3.20(m，lH)， 2.87-2.93(m，2H)，2.33-2.44(m，2H)，l.42-1.47(m，2H)，l.16-1.18(m，3H)，0·93-0·97(ι?， 2H)，0·61-0·67(m，1H);HRMS(ESI):m/z，calcd·forC25H28〇4N4F[M+H+]:467·2089，found: 467.2081
[0475] 實施例38
[0476]0)4-(3-(3-乙基-4-三氟乙基哌嗪―丨-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二 酮
[0478]a) (R)-2_乙基-1-(三氟乙基基)哌嗪鹽酸鹽
[0479] 將（R)-l-Boc_3-乙基哌嗪（1.(^，4.7111111〇1)、三氟乙酸酐（1.478,7.〇111111〇1)、三乙胺 (1.43g，14.lmmol)、25mL二氯甲烷加入反應瓶中，室溫反應4h，反應完畢后，10mLX2純化水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向殘留物加入四氫呋喃（10mL)，滴加硼烷四氫 呋喃溶液（12mL，11.8mmo1)，滴畢，升溫至回流，攪拌4h。反應液用2mL甲醇淬滅，加入二氯甲 烷（30mL)，用純化水（10mL)洗兩次，有機相減壓濃縮，向殘留物中加入氯化氫乙醇溶液 (1OmL)，室溫攪拌過夜，減壓濃縮，直接投入下一步。
[0480]b)(R)-l-(3_(3-乙基-4-三氟乙基基-哌嗪-1-羰基)-4_氟芐基）喹唑啉_2,4(1H， 3H)_ 二酮
[0481]將5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉_1(2!1)-基）甲基）-2-氟苯甲酸（1.238， 3.9mmol) (R)-2_乙基_1_(異丙基）哌嘆鹽酸鹽(4·7mmol)HBTU( 1.78g,4.7mmol)、DMF(lOmL) 加入三口燒瓶中，滴加DIEA(2.03g，15.7mmol)，滴畢，室溫攪拌2h，向體系中加入二氯甲烷 (150mL)，然后依次用純化水(75mL)洗滌、5 %檸檬酸水溶液(30mL)洗滌、5 %碳酸鈉(30mL) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經柱層析(DCM:Me0H= 40:l)純化， 得260mg目標物，收率13.1 %。
[0482]1H-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.65(s，lH)，8.23(d，J= 7.6Hz，lH)，7· 58-7 ·62(ι?， 1H)，7·26-7.34(m，3H)，7.04-7.09(m，2H)，5.32(s，2H)，3.91(brs，lH)，3.64-3.70(m， 0.5H)，3.38-3.41(m，0.5H)，3.29(brs，lH)，3.04-3.18(m，3H)，2.89-2.92(m，lH)，2.70-2.74(m，0.5H)，2.55-2.68(m，lH)，2.47(brs，0.5H)，1.48-1.58(m，2H)，1.00(t，J=7.2Hz， 2H)，0.64(t，J= 7.2Hz，lH) ;HRMS(ESI) :m/z，calcd.forC24H25〇3N4F4[M+H+] :493.1857， found：493.1848
[0483] 實施例39
[0484]1-(3-(4-氧代哌啶-1-甲酰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_二酮
[0486]a)哌啶-4-酮鹽酸鹽
[0487]將N-Boc-4氧代哌啶加入反應瓶中，加入約5mL2.08MHC1的二氧六環溶液，r.t.攪 拌5h，過濾得白色粉末狀固體，乙酸乙酯洗，干燥得290mg白色粉末。
[0488] b) 1-(3-(4-氧代哌啶-1-甲酰基)-4_氟芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_二酮
[0489] 將5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉_1(2!1)-基）甲基）-2-氟苯甲酸（12〇11^， 0 · 39mmol)、EDCI(150mg，0· 78mmol)、H0Bt( 106mg，0 · 78mmol)和DIEA(79mg，0· 78mmol)加入 反應瓶中，加入約3mL無水DMF使溶解，r.t.下攪拌15min，隨后滴加哌啶-4-酮鹽酸鹽(79mg， 0.58mmo1)的DMF溶液到反應液中，r.t.下攪拌過夜，將反應液倒入1OOmL水中，用1OOmLDCM 萃取，有機層依次用1MHC1 (100mL)、飽和NaCl(100mL)和水（100mL)洗滌，減壓濃縮，DCM洗， 得11〇11^固體，產率78.2%。
[0490] 4NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.72(s，lH)，8.02(d，J= 8.0Hz，lH)，7.65(t，J =7.6Hz，lH)，7.44-7.49(m，lH)，7.22-7.33(m，3H)，5.33(s，2H)，3.87(m，2H)，3.41-3.45 (m，2H)，2 · 45-2 · 49 (m，2H)，2 · 22 (m，2H) ·
[0491] m.p.l24_126°C。
[0492] 藥理實驗：
[0493] 實驗例1:化合物對PARP1酶抑制活性評價 [0494]實驗方法和結果：
[0495] 采用PAR的雙抗ELISA定量法評價化合物對PARP1酶抑制作用。具體實驗方法如下： 利用50yg/mL組蛋白各孔100μΙ4°C包被16h的96孔板，0.1 %TritonlOO的PBS和PBS各洗板2 次。然后設置空白對照孔、加酶對照孔、陽性化合物對照孔和測定孔，空白對照孔加入35μ1 測定緩沖液配制的NAD+(5pmol)，10μ1純化緩沖液，5μ1ShearedDNA(lyg/ml)，加酶對照孔 加30μ1NAD+(5pmol)，10ylPARPl(0.005Units)，5ylShearedDNA(lyg/ml)，陽性化合物 對照孔加入30μ1NAD+(5pmol)，5ylABT-888不同濃度稀釋液，10μ1PARPl(0.005Units)， 5ulShearedDNA(lyg/ml)，測定孔加入30μ1NAD+(5pmol)，5yl各測定化合物稀釋液，10μ1 PARP1 (0 · 005Units)，5μ1ShearedDNA(lyg/ml)。總計50μ1 體積，室溫反應lh。利用含0 · 1 % TritonX-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS1:500稀釋的抗PAR的鼠單克隆抗體50μ 1，室溫孵育lh，0.1%TritonΧ-100的PBS和PBS各洗板2次。然后加入PBS1:4000稀釋的山 羊抗鼠IgG50yl，室溫孵育30min，0.1%TritonX-100的PBS和roS各洗板2次。再加入TMB反 應液50μ1，