喹唑啉酮類parp-1抑制劑及含有它們的組合物和抗腫瘤用圖
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及式I所示新的1 -(芳甲基)-喹唑啉-2，4-二酮類PARP-1抑制劑，生理上 可接受的鹽，及其制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物作為藥物，尤 其是作為抗腫瘤藥物或作為腫瘤藥物增敏劑與抗腫瘤藥物聯合應用。
【背景技術】
[0002] 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-Ribose)polymerase，PARP)是真核細胞內廣 泛存在的一種重要的蛋白修飾酶，對其靶蛋白進行多聚二磷酸腺苷核糖修飾。現已發現包 括卩六1^-1、？41^-2、？41^-3等在內的17種亞型，其中？41^-1比例最大，其相關研究也最為深 入，發揮著90 %以上的功能，PARP-1的一級結構在真核生物中高度保守(如人和小鼠氨基酸 序列具有92%的同源性）（Vir&gLetal.，Pharmacol.Res.2002,45,375-429;Ferra;ris DL，JMed0^111，2010,53,4561-4584)。已有研究表明：？六1^-1是0嫩損傷修復通路中重要的 功能蛋白之一，抑制PARP-1的活性，是潛在的非常有前景的創制抗腫瘤藥物途徑之一 (Am6 JCetal.,Bioessays,2004,26,882-893)〇
[0003]許多化療藥物都是通過損傷DNA達到殺傷腫瘤細胞的目的，腫瘤細胞也會針對不 同的化療藥物，啟動修復途徑，對抗化療藥物，產生耐藥性。其中PARP-1的激活就是重要的 修復途徑之一。因此，抑制PARP-1酶活性，可對抗腫瘤細胞的耐藥性，增加化療藥物的敏感 性。因此，PARP-1抑制劑與細胞毒化療藥物聯合應用，是潛在的腫瘤治療策略，也是PARP-1 抑制劑最開始得到關注的重要原因之一江11186111^6七31.，〇31^虹〇611，2011，19，165-167；TentoriLetal.,PharmacolRes,2005,52,25-33)〇
[0004]BRCA1和BRCA2在基因同源重組修復雙鏈斷裂DNA過程中具有重要作用，對于BRCA 缺陷腫瘤細胞，PARP抑制劑可以阻斷單鏈斷裂DNA損傷修復，BRCA缺陷又使得雙鏈斷裂DNA 損傷修復功能喪失，最終導致腫瘤細胞凋亡(DrewYetal.，DrugResistUpdat，2009， 12,153-156)。這一機制使得BRCA缺陷腫瘤對PARP1抑制劑更敏感，同時也開拓了"合成致死 性"（Syntheticlethality)這一概念，即PARP-1和BRCA1/2二者功能之一缺失是允許的，但 二者功能均缺失卻是致死的（FarmerHetal.，Nature，2005,434,917_921;BryantHEet al.，Nature，2005,434,913_917)。
[0005]目前處于臨床試驗階段的PARP抑制劑至少有9種，其中Abbott公司開發的ABT-888 在治療多種腫瘤方面處于Π/ΙΙΙ期臨床階段;阿斯利康公司開發的AZD2281在治療乳腺癌 和卵巢癌方面目前處于Π/ΙΙΙ期臨床階段;輝瑞公司開發的AG-014699在治療乳腺癌、卵巢 癌等方面目前正處于II期臨床階段;默克公司開發的MK-4827在用于治療實體瘤反面目前 也處于I/II期臨床階段（CurtinNJetal.，DiscovTodayDisModels，2012,9，e51_ e58) 〇
[0006]本專利設計合成了新結構的喹唑啉二酮類PARP-1抑制劑，旨在尋找抗腫瘤活性 強、藥代性質改善的新型抗腫瘤藥物或者是抗腫瘤藥物的增敏劑。
【發明內容】
[0007]本發明的首要目的在于提供式I所示的喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮類衍生物及其前 體、立體異構體和生理上可接受的鹽。
[0008] 本發明的第二發明目的在于提供式I所示的喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮類衍生物， 立體異構體和生理上可接受的鹽作為PARP-1抑制劑及其潛在的藥物用途。
[0009] 本發明的第三發明目的在于提供式I所示化合物及其組合物作為抗腫瘤藥物的用 途。
[0010] 本發明的第四發明目的在于提供式I所示喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮類化合物的制 備方法。
[0011]為了完成本發明的目的，本發明采用如下技術方案：
[0012]本發明涉及具有通式I的新型化合物：
[0014]在式I中，
[0015]Ri、R2、R3和R4、可以單獨取代和/或同時多取代，Ri、R2、R3和R4獨立的選自氫、取代或 非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基、巰基、取 代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直 鏈或支鏈烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈 烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
[0016]R5選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈 或支鏈烷基氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨 基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代 或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
[0017]η選自1、2、3的整數，
[0018] A，Β，C，D可以單獨取代和/或同時多取代，A，Β，C，D獨立的選自氫、取代或非取代的 C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基、巰基、取代或非取 代的C1-6直鏈或支鏈烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈 烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基酰 基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烴；
[0019]X選自 0、NRb、S，S0，S02，C= 0;
[0020] 當X為NRb時，Rb選自氫，取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基羰基，取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基酰基；
[0021] 其中，以上所述的"取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基、取代或非取代的 C1-6直鏈或支鏈烷基硫基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氨基、取代或非取代的Cl-6直鏈或支鏈烷基酰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基羰基"上的取代基是一個 或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基；
[0022] 其中，以上所述的"取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氧基、取代或非取代的 C1-4直鏈或支鏈烷基硫基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基酰基"上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧 基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基。
[0023]本發明優選的化合物及其藥用鹽，包括但不限定式IA所示的化合物，
[0025]在式IA中，
[0026]h、R2、R3和R4、可以單獨取代和/或同時多取代，Ri、R2、R3和R4獨立的選自氫、取代或 非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氧基、巰基、取 代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直 鏈或支鏈烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈 烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
[0027]R5選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈 或支鏈烷基氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨 基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代 或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基； [0028]A，B，C，D可以單獨取代和/或同時多取代，A，B，C，D獨立的選自氫、取代或非取代的 C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氧基、巰基、取代或非取 代的C1-4直鏈或支鏈烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈 烷基氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基酰 基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴；
[0029]X選自 0、NRb、S，S0，S02，C= 0;
[0030]當X為NRb時，Rb選自氫，取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基氧基羰基，取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基酰基；
[0031]其中，以上所述的"取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基、取代或非取代的 C1-6直鏈或支鏈烷基硫基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基酰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基氧基羰基"上的取代基是一個 或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基。
[0032]所述的取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基選自三氟甲基，三氟乙基。
[0033]為了完成本發明目的，本發明優選的化合物包括但不限定下列化合物
[0034]04-(3-(3-乙基哌嗪-丨―甲酰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮2，2,2_ 三氟乙酸鹽
[0035] (R)-l-(3_(3-乙基哌嗪-1-甲酰基)-4_ 氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮2,2,2_ 三氟乙酸鹽
[0036] 1-(3-(嗎啉-4-甲酰基)-4_ 氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0037] 1-(3-(硫代嗎啉-4-甲酰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0038] (S)-2-乙基-4-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉_1(2!〇-基）甲基)-2-氟苯甲酰 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0039] (R)-2-乙基-4-(5-((2,4-二氧代-3,4-二氫喹唑啉_1(2!〇-基）甲基)-2-氟苯甲酰 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0040] 1-(3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基）哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_二 酮
[0041] 1-(3-(1-氧代硫代嗎啉-4-甲酰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮
[0042] 1-(3-(1，1_二氧代硫代嗎啉-4-甲酰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0043] l-(3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮
[0044] 1-(3-(4-(2，2,2-三氟乙基）哌嗪-1-甲酰基)-4-氟芐基）-5-氟喹唑啉-2，4(1H， 3H)_ 二酮
[0045] 1-(3-(4-(2，2,2-三氟乙基）哌嗪-1-甲酰基)-4-氟芐基）-6-氟喹唑啉-2，4(1H， 3H)_ 二酮
[0046] (3S，5R) -3，5-二甲基-4-( 5-( (2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)-基）甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0047] 1-(3_((33,51〇-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酰基）-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1!1，3!1)-二 酮
[0048] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羰基）-4-氟芐基）喹唑啉_2,4 (1H，3H)_ 二酮
[0049] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-羰基）-4-氟芐基）喹唑啉_2,4 (1H，3H)_ 二酮
[0050] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(異丁酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0051 ] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(異丁酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0052] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(正丙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_二 酮
[0053] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(正丙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_二 酮
[0054] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(2-丁烯基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0055] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(2-丁烯基）哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0056] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(環丙甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0057] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(環丙甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0058] (S)-l-(3-(3-甲基-4-(異丁基）哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_: 酮
[0059] (R)-l-(3-(3-甲基-4-(異丁基）哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_: 酮
[0060] ^4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基）哌嗪-1-羰基)-4_氟芐基）喹唑啉_2,4 (1H，3H)_ 二酮
[0061] 0)4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基）哌嗪-1-羰基)-4_氟芐基）喹唑啉-2，4 (1H，3H)_ 二酮
[0062] (R)-l-(3-(3-乙基-4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0063] (R)-l-(3-(3-乙基-4-異丙基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0064] (R)-l-(3-(3-乙基-4-環丙甲酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0065] (R)-l-(3-(3-乙基-4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0066] (R)-l-(3-(3-乙基-4-三氟乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基）喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮
[0067]0)4-(3-(3-乙基-4-正丙基哌嗪-丨-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0068] (R)-l-(3_(3-乙基-4-乙基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0069] (R)-l-(3-(3-乙基-4-環丙甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_: 酮
[0070] (R)-l-(3-(3-乙基-4-丙酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_
[0071] (R)-l_(3-(3-乙基-4-三氟乙基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基)喹唑啉-2,4(1H，3H)_: 酮
[0072] 1-(3-(4-氧代哌啶-1-甲酰基)-4_氟芐基)喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-:_。
[0073]本發明中優選的：
[0074] C1 -6烷基包括但不限定于CH3、C2H5、n-C3H7、CH(CH3)2、n-C4H9、CH2CH(CH3)2、正戊烷 基、異戊烷基、C6H13;
[0075] Cl-4烷基包括但不限定于CH3、C2H5、n-C3H7、CH(CH3) 2、n-C4H9、CH2CH(CH3) 2;
[0076]Cl-4 烷氧基包括但不限定于 0CH3、0C2H5、n-0C3H7、0CH(CH3)2、n-0C4H9、0CH2CH (CH3)2；
[0077]Cl-4 烷氨基包括但不限定于NCH3、NC2H5、n-NC3H7、NCH(CH3)2、n-NC4H9、NCH2CH (ch3)2；
[0078] -C0-C1-4 烷基包括但不限定于-COCH3、-COC2H5、n-C0C3H7、_C0CH(CH3)2、n-C0C4H9、 COCH2CH(CH3)2；
[0079] -C00-C1-4 烷基包括但不限定于COOCH3、COOC2H5、n-COOC3H7、COOCH(CH3)2、n-C00C4H9、C00CH2CH(CH3)2;
[0080]-0-C0-C1 -4 烷基包括但不限定于-0-C0-CH3、-O-CO-C2H5、n-0-⑶-C3H7、-0-C0-CH (CH3)2、n-0-C0-C4H9、-O-CO-CH2CH(CH3)2;
[0081]根據本發明的第二方面，涉及本發明化合物的制備方法。本發明采用如下方法制 備式I所示化合物：包含R1-R4取代的不同喹唑啉二酮與包含R5取代的3-甲氧羰基溴芐在 HMDS的作用下分別發生選擇性的烷基化反應，經水解后包含R1-R5取代的不同的3-( (2,4_ 二氧代_3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基)苯甲酸再與取代的哌嗪或哌啶進行縮合，得到部 分1-芐基喹唑啉二酮類PARP-1抑制劑，這部分化合物可經過進一步的脫保護基、烷基化、酰 化、氧化反應得到另一部分1-芐基喹唑啉二酮類衍生物，部分實施例化合物經3-((2,4_二 氧代-3，4-二氫喹唑啉-1 (2H)-基）甲基)苯甲酸甲酯直接氨解得到。
[0083]試劑及反應條件：（a)urea，140°C，6h; (b)i)HMDS，cone.H2S〇4,toluene，reflux， 2h，ii(substitutedmethyl5_(bromomethyl)-2_fluorobenzoate，145°C，3h，iii)Me0H， hexane，70°C，30min;(c)LiOH，MeOH，H2〇，THF，55°C，2h;(d)HATU，H0BT，DIEA，DMF， overnight.
[0084]根據本發明的第三方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包括作為有效成分 的本發明所述的化合物或其可藥用鹽和藥學上的常用載體。
[0085]本發明還提供了以本發明化合物作為活性成份的藥物組合物，該組合物包括本發 明中至少一種化合物和在藥學上可接受的載體。所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、 注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統。該藥物組合物可根據本領域公知的方法 制備。可通過將本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑 結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發明化合物在其藥物組合物中的含量通常為 0.1-95 重量 ％。
[0086]本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0087]給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0088] 本發明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統。
[0089] 這些制劑是按照本領域的技術人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包 衣劑所用的輔料是常規用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所 用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發明化合 物的制劑中還可有其他助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
[0090] 為了將本發明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等;濕潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0091] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0092] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發明化合物的膠囊劑。
[0093]為將本發明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調劑劑、滲透壓調節劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環糊精等;pH調劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫 氧化鈉等;滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉 針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0094] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0095] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0096] 本發明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的性質和嚴重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發明化 合物的每天的合適劑量范圍為〇. 001_150mg/Kg體重，優選為0.01-100mg/Kg體重。上述劑量 可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫生的臨床經驗以及包括運用其它 治療手段的給藥方案。
[0097] 本發明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對癥藥物合并使用。 當本發明的化合物與其它治療藥物存在協同作用時，應根據實際情況調整它的劑量。
[0098]根據本發明的第四方面，本發明還涉及本發明所述的化合物或其藥用鹽在制備預 防和\或治療腫瘤有關的疾病的藥物中的應用。所述的腫瘤選自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺 癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、神經膠質 瘤。
[0099]有益技術效果：
[0100]該專利申請喹唑啉酮PARP1抑制劑具有非常強的抑制活性，對PARP1抑制活性達到 1(Γ8至1(Γ1()Μ水平。該類化合物體現了非常強的體內抗腫瘤活性，以實施例10為代表，在多種 腫瘤動物模型上體現了非常強的抑瘤活性，與臨床侯選藥物ΑΒΤ-888或AZD-2281活性相當。 值得注意的是，該化合物可透過血腦屏障，因此可用于腦瘤的治療，并且藥效學實驗表明， 該化合物對替莫唑胺耐藥腦瘤有效。該類化合物的另一方面特點是，通過裸鼠體重檢測和 血液系統指標檢測，該化合物具有較小的毒性，對血小板和白細胞的降低作用不顯著;并且 藥代研究表明，腫瘤組織中藥物濃度高，可進一步降低化合物的毒副作用。因此，該類化合 物是潛在的高活性低毒性抗腫瘤藥物。
【附圖說明】
[0101]圖1.在ΜΧ-1細胞中，實施例10對不同化療藥物的增敏作用
[0102]圖2.在多種腫瘤細胞中，實施例10對ΤΜΖ的增敏活性
[0103]圖3.實施例10對ΤΜΖ耐藥腦膠質瘤的抗增殖活性
[0104]圖4.在ΜΧ-1乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，化合物10對ΤΜΖ的增敏作用
[0105] 圖5.在ΜΧ-1裸鼠移植瘤實驗中，小鼠體重變化
[0106] 圖6.在ΜΧ-1裸鼠移植瘤實驗中，血液指標變化
[0107] 圖7.在ΜΧ-1裸鼠移植瘤模型中，實施例10對CisPt的增敏活性
[0108] 圖8.在MCF-7裸鼠移植瘤模型中，實施例10對TMZ的增敏活性 [0109]圖9.在U251/TMZ裸鼠移植瘤模型中，實施例10對TMZ的增敏活性
【具體實施方式】
[0110]以下將結合實施例對發明做進一步說明，但并不限制本發明的范圍。
[0111] 化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或高分辨質譜(HRMS)來確定的。NMR的測定是 用Varianmercury300或者Varianmercury400,測定溶劑為CDC13、DMS〇-d6、acetone_ d6、⑶30D，內標為TMS，化學位移是以ppm作為單位給出。m.p.是以°C給出的熔點，溫度未加 校正。硅膠柱層析一般使用200~300目硅膠為載體。
[0112] 縮寫列表：
[0113]TLC:薄層色譜；
[0114] CDC13:氘代氯仿
[0115] DMF:N，N_二甲基甲酰胺
[0116] min:分鐘
[0117] h:小時
[0118] 中間體的制備：
[0119] ( - )喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮的制備
[0121 ] 將鄰氨基苯甲酸(5g，36.46mmol)和尿素（50g，83.25mmol)加入反應瓶中，升溫至 150°C反應，7h后，降溫至100°C，倒入少量水，減壓抽濾，濾渣用少量水、甲醇洗，濾餅用1L熱 氫氧化鈉溶液溶解，〇°C下用濃鹽酸調整pH至3,減壓抽濾，濾餅用少量水洗。得4.5g白色固 體，產率76.1%。
[0122] 4NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.26(s，lH)，11.12(s，lH)，7.88(d，J= 8.0Hz， 1H)，7·60-7.65(m，lH)，7.14-7.19(m，2H).
[0123]m.p.>250°C。
[0124]按照上述一般方法制備下列中間體
[0125]
[0126](二)5-((2,4_二氧代-3,4_二氫喹唑啉-1(2H)_基）甲基)-2_氟苯甲酸甲酯的制備
[0128]a) 2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯
[0129]將2_氣_5甲基苯甲酸甲酯（100mg，0 · 60mmol)、NBS( 1