0· 0625、0· 0156、0· 0039、0· 00097、0· 00024yg/mL。12 號孔 不加藥液，作陽性對照。藥物對照為氟康唑。
[0189] 培養及檢測：設陽性對照孔光密度值（0D值）為100%，以光密度值比陽性對照孔 低于80 %的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值（MIC)。
[0190] (二）實驗結果
[0191] 體外抑菌實驗結果如表3和表4所示。
[0192] 表3部分優選化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值（MICS。，μ g/ml)
[0195]表中 FLZ:Fluconazole 氣康挫
[0196] 表4化合物13和18對氟康唑耐藥菌株的最小抑菌濃度值（MIC5。，MICS。，μ g/ml)
[0198] 表中103,805,0710922 :對氟康唑耐藥的白色念珠菌菌株
[0199] 表中 FLZ:Fluconazole 氣康挫
[0200] 實驗結果表明：本發明所述化合物及其鹽類具有較好的抗真菌活性，絕大部分化 合物如化合物的體外抗真菌活性強于氟康唑，其中的兩個代表化合物具有較好的耐藥菌活 性。說明這些化合物及其鹽類可用于制備治療抗真菌感染的藥物。
[0201] 以上顯示和描述了本發明的基本原理、主要特征和本發明的優點。本行業的技術 人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下本發明還會有各種變化和改進，這些變 化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其 等同物界定。
【主權項】
1. 一類1-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取 代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的任意混合物或其藥用鹽，其 特征在于，所述的化合物的化學結構如式（I)所示：式中： X基團代表哌啶基； Y基團代表1，2, 4-惡二唑和1，3, 4-惡二唑； R基團代表取代苯類或雜環取代基，取代苯類的取代基的位置可位于鄰、間、對位，也可 多取代；取代苯類的取代基團包括： (a) 鹵素：F、C1 ; (b) 脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等，特別優選4-甲氧基取代； (c) 硝基； 其中雜環取代基的取代位置可位于除雜原子以外的其它碳原子；雜環取代基指：噻吩 基、呋喃基、吡啶基、聯苯基。2. 根據權利要求1所述的一類1-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯 基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的 任意混合物或其藥用鹽，其特征在于，式（I)中，所述的X、Y與R基團的組合如下： L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為3-吡啶基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-吡啶基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-呋喃基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-氟苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-氟苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2, 6-二氟苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-氯苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-甲基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為3-甲基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-乙基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-甲氧基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-三氟甲基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-硝基苯基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為1-萘基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-吡啶基、 L基團為哌啶基，Υ基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-甲氧基苯基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-甲氧基苯基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-呋喃基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-噻吩基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-噻吩基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-三氟甲基苯基、 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-甲基苯基，或L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-氟苯基。 L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-氟-4-三氟甲基苯基。3. 根據權利要求1或2所述的一類1-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2,4-二氟苯 基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的 任意混合物或其藥用鹽，其特征在于，所述的藥用鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、 氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽，或甲烷磺酸鹽。4. 如權利要求1所述的一類1- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3-((哌 啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的任意混合物 或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述化合物的合成反應流程如下： 第一步：第二步：(A)哌啶1，3, 4-惡二唑類取代基合成路線：第二步：(B)哌啶1，2, 4-惡二唑類取代基合成路線：本發明化合物的制備方法，具體步驟為： 第一步：制備1-[2-(2,4_二氟苯基）-2,3_環氧丙基]-1H-1，2,4-三唑甲磺酸鹽（II) 2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2'，4'_二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫、三甲基十六 烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成1- [2- (2, 4-二氟苯基）-2, 3-環氧丙 基]-1H-1，2,4-三唑甲磺酸鹽（II); 第二步：選自（A)哌啶1，3, 4-惡二唑類取代或（B)哌啶1，2, 4-惡二唑類取代（A)哌 啶1，3, 4-惡二唑類取代： (A1)制備N-Boc-肼羰基哌啶（III) 含N-Boc-哌啶甲酸甲酯與水合肼的乙醇溶液，在乙醇中攪拌過夜，生成N-Boc-肼羰基 哌啶（ΠΙ); (A2)制備N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV) N-Boc-肼羰基哌啶（III)側鏈與各種芳香基的甲酰氯在二氯甲烷中，加入三乙胺，生 成N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV); (A3)制備N-Boc-4-(l，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V) N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV)在四氫呋喃溶液中，加入對甲基苯磺酰氯和三乙 胺，回流反應，生成N-B〇C-4-(l，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V); (A4)制備4-(1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶側鏈（VI) 不同的N-B〇C-4-(l，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V)在二氯甲烷溶液中，加入 三氟乙酸，攪拌過夜，生成4-(1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶側鏈（VI); (A5)制備目標化合物（VII) 不同的4-(1，3,4_惡二唑-2-基）哌啶側鏈（VI)與1-[2_(2, 4-二氟苯基）-2,3-環 氧丙基]-1H-1，2, 4-三唑甲磺酸鹽（II)在乙醇中，以三乙胺為堿，80°C回流反應6~9h，生 成目標化合物（VII); (B)哌啶1，2, 4-惡二唑類取代： (B1)制備芳環取代羥基脒（VIII) 各種腈和鹽酸羥氨在乙醇中，以NaHC03為堿，80°C回流反應8h，生成各種芳環取代的 羥基脒（VIII); (B2)制備N-Boc-4-(l，2, 4-惡二唑-5-基）哌啶類化合物（IX) 各種芳環取代羥基脒（VIII)和N-Boc-哌啶甲酸在二氧六環中，在HOBt，EDCI的催化 下，以DIPEA為堿，85°C回流反應7h-10h，生成N-Boc-4-(1，2, 4-惡二唑-5-基）哌啶類化 合物（IX); (B3)制備4-(1，2, 4-惡二唑-5-基）哌啶類側鏈（X) N-B〇C-4-(l，2, 4-惡二唑-5-基）哌啶類側鏈（IX)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，生 成4-(1，2, 4-惡二唑-5-基）哌啶類側鏈（X); (B4)制備目標化合物（XI) 不同的4-(1，2,4_惡二唑-5-基）哌啶類側鏈（X)與1-[2-(2, 4-二氟苯基）-2,3-環 氧丙基]-1H-1，2, 4-三唑甲磺酸鹽（II)在乙醇中，以三乙胺為堿，80°C回流反應6~9h，生 成目標化合物（XI)。5. 根據權利要求4所述的一類1-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯 基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的 任意混合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述化合物的藥用鹽的合成路線如下：具體步驟為：目標化合物（XI)與過量的酸在室溫下反應2~3小時，生成目標化合物 (M)，其中HX代表鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、醋酸、草酸、檸檬酸，或甲烷磺酸。6. 如權利要求1所述的一類1- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3-((哌 啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的任意混合物 或其藥用鹽在制備抗真菌藥物中的應用。7. 根據權利要求6所述的一類1-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯 基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的 任意混合物或其藥用鹽在制備抗真菌藥物中的應用，其特征在于，所述的真菌對氟康唑耐 藥。
【專利摘要】本發明涉及醫藥技術領域，本發明提供了一類1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶惡二唑側鏈取代))-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的任意混合物或其藥用鹽，所述的化合物的化學結構如式(Ⅰ)所示。本發明還提供了上述化合物的制備方法，以及在制備抗真菌藥物中的應用。本發明化合物經抗真菌實驗發現，對各種淺部和深部真菌具有很強的抗真菌效果，與現有臨床應用的抗真菌藥物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優點，并且對氟康唑耐藥菌具有較好活性，可用于制備新的抗真菌藥物。
【IPC分類】C07D413/14, A61P31/10
【公開號】CN105384734
【申請號】CN201510684119
【發明人】張萬年, 盛春泉, 賀瀟蒙, 王勝正, 董國強, 繆震元, 姚建忠, 劉娜
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫大學
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年10月20日
【公告號】CN104356125A