具有含哌啶惡二唑側鏈的三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類具有含哌啶惡二唑側鏈的三氮唑醇類抗 真菌化合物及其制備方法與應用及其制備方法，以及在藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著廣譜抗菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應用，放射治療和器官移 植的廣泛進行，導管和插管的普遍開展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現已成為艾滋病和腫瘤等重 大疾病死亡的主要原因。現有抗真菌藥物主要有作用于真菌細胞膜脂質的兩性霉素 B、作用 于羊毛留醇14-去甲基化酶的氮唑類藥物（氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等）和作用于細 胞壁_(1，3)-葡聚糖合成酶的脂肽類藥物（卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等）。但就其臨 床應用而言，現有抗真菌藥物存在副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等問題，遠不能滿足 臨床治療需要。開發廣譜、高效和低毒的新型抗真菌藥物具有重要意義。
[0003] 本發明人所在的課題組對三氮唑類抗真菌化合物進行了深入系統的研究，合成了 一批高活性的三氮唑類抗真菌化合物，已經申請的中國專利如下：
[0004] CN200510026331. 3,取代三唑酮芐胺三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法，公開 號為 CN1699351A ;
[0005] CN02136947. X，新型三氮唑醇類抗真菌化合物及其鹽類，公開號為CN1405157A ;
[0006] CN200810202725. 3,取代酚氧烷基胺三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法，公開 號為 CN101402613A ;
[0007] CN200910200074. 9,哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法，[0008] CN201010117525. 5,氮甲基側鏈取代的三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法，公 開號為 CN101781263A......
[0009] 本發明人一直致力于在此基礎上進行結構修飾，增強化合物的活性、提高生物利 用度、降低毒性，從中發現新的三氮唑類抗真菌化合物。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于開發廣譜、高效和低毒的一類新型的三氮唑醇類抗真菌藥物， 具體是I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3-(哌啶惡二唑側鏈取代）-2-丙 醇類化合物及其藥用鹽，本發明的另一目的在于提供該類化合物的制備方法，以及在制備 抗真菌藥物中的應用。
[0011] 本發明人通過同源模技術構建了真菌羊毛留醇14α-去甲基化酶的三維結構 (Sheng Chunquan, Zhang ffannian, Homology modeling of lanosterol14 a -demethylase of Candida albicans and Aspergillus fumigatus and insights into the enzyme-substrate interactions，J Biomol Struct Dyn, 22(1): 91-99)，并在此基礎上開 展唑類藥物的合理優化設計研究，設計并合成了具有新型含氮側鏈的三氮唑醇類抗真菌化 合物。
[0012] 本發明的第一方面，提供了一種高效、低毒、廣譜的新型三氮唑醇類抗真菌化合 物，具體為1-(1H-1，2,4_三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取 代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的任意混合物或其藥用鹽，所 述的化合物的化學結構如式（I )所示：
[0013]
[0014] 式中：
[0015] X基團代表哌啶基；
[0016] Y基團代表1，2, 4-惡二唑和1，3, 4-惡二唑；
[0017] R基團代表取代苯類或雜環取代基，取代苯類的取代基的位置可位于鄰、間、對位， 也可多取代；取代苯類的取代基團包括：
[0018] (a)鹵素：F、Cl;
[0019] (b)脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等，特別優選4-甲氧基取代；
[0020] (C)硝基；
[0021] 其中雜環取代基的取代位置可位于除雜原子以外的其它碳原子；雜環取代基指： 噻吩基、呋喃基、吡啶基、聯苯基。
[0022] 本發明還提供了上述化合物的藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽包括但不 限于：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或 甲烷磺酸鹽等。
[0023] 上述芳環取代惡二唑哌啶三唑醇類化合物可以為其消旋體，也可以為其R型或S 型異構體。
[0024] 式（I )中，本發明經試驗抗真菌效果較好的化合物，所述的X、Y與R基團的組合 分別如下：
[0025] (I)L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為3-吡啶基。
[0026] (2) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-吡啶基。
[0027] (3) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-呋喃基。
[0028] (4) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為苯基。
[0029] (5) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-氟苯基。
[0030] (6) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-氟苯基。
[0031] (7) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2, 6-二氟苯基。
[0032] (8) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-氯苯基。
[0033] (9) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為2-甲基苯基。
[0034] (10) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為3-甲基苯基。
[0035] (11) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-乙基苯基。
[0036] (12) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-甲氧基苯基。
[0037] (13) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-三氟甲基苯基。
[0038] (14) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為4-硝基苯基。
[0039] (15) L基團為哌啶基，Y基團為1，3, 4-惡二唑，R基團為1-萘基。
[0040] (16) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-吡啶基。
[0041] (17) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-甲氧基苯基。
[0042] (18) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-甲氧基苯基。
[0043] (19) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-呋喃基。
[0044] (20) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-噻吩基。
[0045] (21) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為3-噻吩基。
[0046] (22) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-三氟甲基苯基。
[0047] (23) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-甲基苯基。
[0048] (24) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為4-氟苯基。
[0049] (25) L基團為哌啶基，Y基團為1，2, 4-惡二唑，R基團為2-氟-4-三氟甲基苯基。
[0050] 上述優選化合物的化學結構、產率、分子式如表1所示，光譜數據見表2,本發明中 表1、表2、表3和表4中的化合物編號所對應的化合物一致。
[0051] 表1部分優選化合物的化學結構、產率和分子式
[0052]
[0057] 表2部分優選化合物的核磁數據
[0058]
[0060] 本發明的第二方面，提供了上述的I-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯 基）-3-((哌啶惡二唑側鏈取代））-2-丙醇類化合物，包括其順反異構體以及其這些形式的 任意混合物或其藥用鹽的制備方法，其化合物的合成反應流程如下：
[0061] 第一步
[0063] 第二步：(A)哌啶1，3, 4-惡二唑類取代基合成路線：
[0064]
[0065] 第二步：(B)哌啶1，2, 4-惡二唑類取代基合成路線：
[0067] 本發明化合物鹽類的合成是在上述反應的基礎上，進一步作如下反應：
[0069] 其中HX代表鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、醋酸、草酸、檸檬酸或甲烷磺酸等。
[0070] 本發明化合物的制備方法，具體步驟為：
[0071] 第一步：制備1-[2-(2, 4-二氟苯基）-2, 3-環氧丙基]-1H-1，2, 4-三唑甲磺酸鹽 (II)
[0072] 2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2'，4'_二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫、三甲基 十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成1-[2-(2, 4-二氟苯基）-2, 3-環氧丙 基]-1H-1，2,4-三唑甲磺酸鹽（II);
[0073] 第二步：選自（A)哌啶1，3, 4-惡二唑類取代或（B)哌啶1，2, 4-惡二唑類取代
[0074] (A)哌啶1，3, 4-惡二唑類取代：
[0075] (Al)制備N-Boc-肼羰基哌啶（III)
[0076] 含N-Boc-哌啶甲酸甲酯與水合肼的乙醇溶液，在乙醇中攪拌過夜，生成N-Boc-肼 羰基哌啶（III);
[0077] (A2)制備N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV)
[0078] N-Boc-肼羰基哌啶（III)側鏈與各種芳香基的甲酰氯在二氯甲烷中，加入三乙 胺，生成N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV);
[0079] (A3)制備N-Boc-4- (1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V)
[0080] N-Boc-酰肼羰基哌啶類化合物（IV)在四氫呋喃溶液中，加入對甲基苯磺酰氯和 三乙胺，回流反應，生成N-Boc-4-(1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V);
[0081] (A4)制備 4-(1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶側鏈（VI)
[0082] 不同的N-Boc-4-(1，3, 4-惡二唑-2-基）哌啶類化合物（V