7. 69 (d, 1H, ArH), 7. 72 (dd, 1H, ArH), 7. 73 (s, 1H, ArH), 7. 79 (d, 2H, ArH), 8. 45 (d, 1H, ArH). HR-MS:Calcd for C41H36N402616. 28, found 616. 42〇
[0095] 生測實驗：
[0096] 下面通過藥理實驗進一步說明本發明化合物在治療心血管系統疾病尤其是高血 壓疾病方面的可行性及其與市售替米沙坦相比的優勢。
[0097] 1.活性實驗
[0098] (1)、實驗原理
[0099] 本品在口服進入機體后會經體內水解酶催化或自行水解釋放出替米沙坦進而發 揮藥效，而替米沙坦作為降血壓藥已經應用于臨床多年，其降壓活性已經被得到廣泛的證 實。我們設計了一系列實驗，測定實驗動物各個時間段血液中的替米沙坦含量，用實驗動物 各個時間段血液中替米沙坦的濃度來表征這些化合物的生物活性。用替米沙坦的藥時曲線 下面積（AUC)來表征其藥代動力學性質。并用市售替米沙坦作為對照。用相對生物利用度 (Fr)來表征替米沙坦酯類衍生物（B)和替米沙坦（A)的藥代動力學性質的差異。其中Fr 可以由如下公式計算
[0100] Fr(100% ) = [AUC0~t⑶/AUC。~t(A)]*100%
[0101] (2)、實驗材料
[0102] 替米沙坦（臺州中榮化工有限公司）、替米沙坦酯類衍生物（實驗室制備）、替米 沙坦片輔料、比格犬、LC-20A島津高效液相色譜儀、TD4F臺式過濾離心機等。
[0103] (3)、試驗方法
[0104] 將六只體重在10~12公斤的雄性比格犬分為兩組，隨機分為兩組，標號為A1、A2、 A3和BK B2、B3。A組為替米沙坦對照組，B組為替米沙坦脂類衍生物實驗組。將替米沙坦 原料藥和替米沙坦酯類衍生物按照市售片劑的原輔料配比制備對照替米沙坦片和替米沙 坦酯類衍生物片劑，其中對照替米沙坦片每片含量為40mg，替米沙坦酯類衍生物片中化合 物的量為與40mg替米沙坦的摩爾量相同。在實驗前12小時對比格犬禁食，但可以喂食相 同量的水。用填喂法口服給藥，其中A組給含替米沙坦量為40mg的對照替米沙坦片，B組 喂食含相應含量的化合物的替米沙坦酯類衍生物片。給藥完成后各喂食20ml水來促進吞 咽，4小時后比格犬可以自由進食。從開始喂食藥品后的0. 25、0. 5、0. 75、1、1. 5、2、3、4、6、 8、12、24、48和72小時時采集血樣，每次采血量為I. 5mL，采血器中應有少量的肝素。
[0105] 將采集的血樣經過離心后取上清液，(TC下保存，直到高效液相色譜檢測完畢。收 集高效液相檢測到血樣中的替米沙坦量的數據進行分析。
[0106] (4)、實驗結果和結論
[0107] 化合物I-Ol和替米沙坦的藥時關系如表1所示，雖然I-Ol的最大血藥濃度Cniax較 替米沙坦對照組略低，但該血藥濃度在有效濃度以上，并不影響藥物發揮藥效。而且，對這 些數據進行作圖求得藥時曲線下面積AUC，再按照上述公式求得I-Ol相對于對照組替米沙 坦的Fr為176%即I-Ol的藥時曲線下面積是對照組替米沙坦的1. 76倍，其生物利用度得 到了較大的提高，作圖會發現I-Ol組體內替米沙坦的血藥濃度隨時間的降低較替米沙坦 對照組要緩慢的多。即化合物I-Ol與替米沙坦相比有著較好的生物利用度，并在較長時間 內保持體內替米沙坦的血藥濃度在一個較高的濃度范圍之內。
[0108] 表1化合物I-Ol和替米沙坦的藥時關系
[0110] 按照同樣的方法得到了其他化合物的Fr
[0111] 表2化合物1-02~1-09的Fr值
[0113] 這些化合物的相對生物利用度均較其對照實驗組有顯著提高，是由于藥物吸收后 慢慢水解釋放出替米沙坦，減緩替米沙坦的代謝，從而使血藥濃度隨著時間降低的速度大 大減慢。延長藥物的有效濃度時間。達到緩控釋的目的。同時相同劑量下本發明的化合物 藥時曲線較平穩，更有利于控制病人的血藥濃度。
[0114] 2.毒性試驗
[0115] (1)、實驗原理
[0116] 我們設計了一系列的實驗，以昆明種小鼠作為受試對象，用替米沙坦作為對照組， 未給藥組作為空白組，以相同摩爾量的替米沙坦酯類衍生物作為實驗組。測定各個化合物 的半數致死量（LD m)，以LD5。來表征各個化合物的毒性。
[0117] (2)、實驗材料
[0118] 替米沙坦（臺州中榮化工有限公司）、替米沙坦酯類衍生物（實驗室制備）、昆明 種小鼠（雌雄各半，健康適齡，18~22g，由沈陽藥科大學贈送）。
[0119] (3)、試驗方法
[0120] 取110只健康適齡的昆明種小鼠，雌雄各半，禁食12小時，隨后將這些小鼠分成11 組，編號0~10,每組10只，各自編號。0組為空白對照組，正常喂食鼠食和水；1~5組每 天分別喂食替米沙坦 5. 0mg/Kg、10. 0mg/Kg、20. 0mg/Kg、30. 0mg/Kg、50.0 mg/Kg 并正常喂食 鼠食和水；6~10組每天分別喂食與替米沙坦對照組相同摩爾量的替米沙坦酯類衍生物， 例如6組應喂食化合物1-016. lmg/Kg，7組應喂食化合物1-0112. 2mg/Kg，8組應喂食化合 物1-0124. 4mg/Kg，9組應喂食化合物1-0136. 6mg/Kg，10組應喂食化合物1-0161. Omg/Kg， 正常喂食鼠食和水。喂食三周，并記下死亡小鼠的個數，以給藥量和死亡小鼠個數做圖，分 別得到替米沙坦和替米沙坦酯類衍生物的LD 5。，對比LD5。值的大小來表征毒性的大小。
[0121] (4)實驗結果
[0122] 替米沙坦的實驗結果如下表所示：
[0123] 表3替米沙坦毒性數據
[0124]
[0125] 化合物I-Ol的實驗結果如下表所示：
[0126] 表4替米沙坦酯類衍生物I-01毒性數據
[0128] 用濃度對死亡個數作圖，求得替米沙坦的LD5。約為21. Omg/Kg，替米沙坦酯類化 合物的LD5。約為33. 5mg/Kg，摩爾數相當于27. 5mg/Kg替米沙坦的量。即與替米沙坦相比， 替米沙坦酯類衍生物具有較高的LD5。值，較低的毒性。
[0129] 按照同樣的方法得到了其他化合物的0)5。值
[0130] 表5化合物1-02~1-09的LD50值
[0132] 這些化合物的LD5。值與替米沙坦的LD5。值相比均較高。即本專利的替米沙坦酯類 衍生物均有較高的LD5。值，毒性均低于替米沙坦。同時，替米沙坦酯類衍生物沒有像替米沙 坦一樣含有暴露的羧基，因此理論上對胃腸道的刺激性應低于替米沙坦。
【主權項】
1. 一種替米沙坦酯類衍生物，其特征在于以通式I所示：其中：結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中Xi、χ2、&和X4獨立 選自C、N或0，RJPR2獨立選自氫、甲基、乙基或丙基；雙酯結構的基團，其中r3選自氫、甲基、乙基、丙基；r4選自甲基、 乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基； 或者為苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚滿環、己內酯環。2. 根據權利要求1所述的替米沙坦酯類衍生物，其特征在于所述化合物為： 1-01 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基）甲酯； 1-02 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（4-甲基噁唑-2 (3H)-酮-5-基）甲酯； 1-03 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（4-甲基異噁唑-5 (2H)-酮-3-基）甲酯； 1-04 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（1-(乙氧羰基氧基））乙酯； 1-05 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（1_(甲氧羰基氧基））丙酯； 1-06 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸-4-羥甲基哌啶酯； 1-07 :4'-[[2_丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（（苯并噁唑_2 (3H)-酮）-6-基）甲酯； 1-8 :4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸5-苯并-1，3-二噁戊烷酯； 1-9 :4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2_聯苯駿酸_5_諱滿酯。3. 權利要求1所述替米沙坦酯類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1)化合物II與三乙胺反應生成化合物III; (2)化合物III與化合物IV反應得到目標產物通式I;(1)DMF，室溫 (2)Et3N，DMF，6(TC〇4. 權利要求1所述替米沙坦酯類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (3) 化合物IV與氯化亞砜反應生成化合物V; (4) 化合物V與化合物VI經過酯化反應得到目標產物通式I(3) 吡啶，回流 (4)Et3N，CH2Cl2，冰鹽浴。5. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 將化合物Π和三乙胺以摩爾比為1:1. 3混合，加入0. 05倍量KI，室溫下攪拌30 分鐘； (2) 在有機溶劑的堿性條件下，在室溫下，將步驟（1)制備得到的化合物III與化合物 VI以摩爾比為1:1. 3混合，60°C反應5小時。6. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (3) 將化合物IV與氯化亞砜的摩爾比為1:1. 3混合，加熱回流3小時； (4) 在有機溶劑的堿性條件下，冰鹽浴中，將步驟（3)制備得到的化合物V與化合物VI 以摩爾比為1:1. 3混合，冰鹽浴下反應2小時，然后室溫下反應兩小時。7. 權利要求1或2的替米沙坦酯類衍生物在制備治療心血管疾病藥物中的應用。8. 根據權利要求6所述的應用，其中所述心血管疾病是高血壓、左心室肥大和血栓栓 塞。9. 一種藥物組合物，其特征在于其含有權利要求1或2所述的化合物，以及藥物上可接 受的載體或助劑。
【專利摘要】本發明涉及替米沙坦酯類化合物及其制備方法與應用。所述替米沙坦酯類化合物應用于心腦血管系統疾病方面的治療。所述化合物在體內代謝為替米沙坦從而發揮藥理作用。這些化合物具有較好的緩釋效果。與替米沙坦相比，其毒副作用更少，在體內的有效濃度時間更長，更有利于控制病人的血藥濃度。
【IPC分類】A61K31/454, A61P9/00, C07D405/14, A61K31/4184, C07D413/14, C07D401/14, A61P7/02, A61P9/10, C07D235/18, A61P9/12, A61K31/422
【公開號】CN105384729
【申請號】CN201510719556
【發明人】沈載寬, 鄭林海, 孫鐵民
【申請人】天津青松華藥醫藥有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年10月29日