替米沙坦酯類衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬藥物化學技術領域，涉及替米沙坦酯類衍生物及其制備方法，還涉及該 類衍生物在制備心血管系統藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 血管緊張素 II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS)的主要血管收縮激素， 它在多種慢性疾病的病理生理學中起著重要的作用。它存在于多種組織中，由血管擴張素 轉換酶（ACE)催化血管緊張素 I形成。但血管擴張素轉換酶（ACE)并非生成血管緊張素 II 的唯一酶，血管緊張素 II也可以通過其他的酶，如糜蛋白酶、彈性蛋白酶等催化生成。血 管擴張素轉換酶抑制劑（ACEI)不能阻斷由非ACE途徑生成的血管緊張素 II，其對腎素-血 管緊張素-醛固酮系統（RAAS)的抑制作用是不完全的，長期應用血管擴張素轉換酶抑制劑 (ACEI)的患者其血管緊張素 II水平會間歇性恢復或接近正常水平。血管緊張素 II通過 與血管緊張素 II的受體亞型AIVSATgg合產生其生化作用。AT1受體存在于腦、腎、心肌、 血管及腎上腺組織，調節由心血管及腎功能產生的大多數應答；六^受體存在于腎上腺髓組 織、子宮及腦，當這些受體受到刺激時，它們可擴張血管而且能降低內皮增殖。替米沙坦通 過選擇性地阻斷血管平滑肌的血管緊張素 II-AT1受體，抑制血管緊張素 II的縮血管作用。 研究表明：替米沙坦是非競爭性的受體拮抗劑，升高血管緊張素 II的水平對其治療作用沒 有影響。如果延長替米沙坦在患者體內的作用時間對治療作用不僅沒有影響，還會給患者 用藥帶來方便。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供取代的替米沙坦酯類衍生物，其制備方法和治療心血管系 統疾病醫藥用途。
[0004] 具有通式（I)所示的替米沙坦酯類衍生物：
[0006] 通式 I
[0007] 其中：
[0008] R為
結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中XjPX2S C、N或0, R1為氫、 甲基、乙基或丙基；
[0009] 或者為
雙酯結構的基團，其中R2為氫、甲基、乙基、丙基等，R 3為甲 基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基等；
[0010] 或者為苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚滿環、己內酯環 等。
[0011] 本發明所述的替米沙坦酯類衍生物，其典型的化合物為：
[0012] I-Ol :4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基）甲酯；
[0013] 1-02 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（4-甲基噁唑-2 (3H)-酮-5-基）甲酯；
[0014] 1-03 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（4-甲基異噁唑-5 (2H)-酮-3-基）甲酯；
[0015] 1-04 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（1-(乙氧羰基氧基））乙酯；
[0016] 1-05 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（1_(甲氧羰基氧基））丙酯；
[0017] 1-06 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）_苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸-4-羥甲基哌啶酯；
[0018] 1-07 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸（（苯并噁唑_2 (3H)-酮）-6-基）甲酯；
[0019] 1-08 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸5-苯并-1，3-二噁戊烷酯；
[0020] 1-09 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2_聯苯駿酸_5_諱滿酯。
[0021] 本發明進一步公開了替米沙坦酯類衍生物的制備方法，其特征在于按如下的步驟 進行：
[0022] (1)化合物II與三乙胺反應生成化合物III ;
[0023] (2)化合物III與化合物IV反應得到目標產物通式I ;
[0024] 或
[0025] (3)化合物IV與氯化亞砜反應生成化合物V ;
[0026] (4)化合物V與化合物VI經過酯化反應得到目標產物通式I
[0027] 其中化合物II和化合物VI均為市售化合物，化合物IV為市售替米沙坦原料藥
[0028] 其中R為
結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中XdPX2S C、N或0, R ^ 氫、甲基、乙基或丙基；
[0029] 或者為
雙脂結構的基團，其中R2為氫、甲基、乙基、丙基等，R 3為甲 基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基；
[0030] 或者為苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚滿環、己內酯環。
[0031] 其中步驟
[0032] (1)是在有機溶劑中將化合物II和三乙胺以摩爾比為1:1. 3混合，加入0. 05倍量 KI，室溫下攪拌30分鐘；
[0033] (2)在有機溶劑的堿性條件下，在室溫條件下，將步驟（1)的化合物III與化合物 VI以摩爾比為1:1. 3混合，60°C反應5小時；
[0034] (3)將化合物IV與氯化亞砜的摩爾比為1:1. 3混合，加熱回流3小時；
[0035] (4)在有機溶劑的堿性條件下，在冰鹽浴下，將步驟（3)的化合物V與化合物VI以 摩爾比為1:1. 3混合，冰鹽浴下反應2小時，然后室溫下反應兩小時。
[0036] 本發明典型的通式I化合物合成路線及制備方法如下：
[0038] (l)DMF，室溫
[0039] (2)Et3N, DMF, 60°C ；
[0041] ⑶吡啶，回流
[0042] (4) Et3N, CH2Cl2,冰鹽浴；
[0043] R為
結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中XjP X 2為C、N或0, R i為氫、 甲基、乙基或丙基；
[0044] 或者為
雙酯結構的基團，其中R2為氫、甲基、乙基、丙基等，R 3為甲 基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基等；
[0045] 或者為苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并惡噁酮、茚滿環、己內酯環 等。
[0046] 典型的制備方法如下：
[0047] (1)將1.3倍量的三乙加入單口瓶中，加入0.05倍量KI，將化合物II的DMF溶液 滴入其中，室溫下攪拌30分鐘，得到化合物III的DMF溶液。
[0048] (2)將化合物VI加入單口瓶中，DMF溶解，三乙胺提供堿性環境，在室溫條件下，加 入化合物III (1. 3倍量）的DMF溶液，60°C反應5小時，用二氯甲烷和水萃取，合并有機相， 無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化，得目標化合物I。
[0049] (3)將化合物VI和氯化亞砜（摩爾比=1:1. 3)加入到單口瓶中，加入一滴吡啶， 加熱回流3小時，減壓蒸餾除去氯化亞砜，得化合物V
[0050] (4)將1. 3倍量的化合物VI加入雙瓶中，二氯甲烷溶解，三乙胺提供堿性環境，冰 鹽浴下滴加化合物V的二氯甲烷溶液，滴完后，冰鹽浴下反應2小時，室溫下反應2小時，用 二氯甲烷和水萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收溶劑至干，色譜柱純化， 得目標化合物I。
[0051] 根據本發明的化合物可作為活性成分用于制備治療心血管系統疾病的藥物，本發 明包括藥物組合物，該組合物含有通式I所示的替米沙坦酯類衍生物，或其藥學上可接受 形式或水合物作為活性成分。
[0052] 本發明更進一步公開了具有平穩的釋放曲線的替米沙坦酯類衍生物在制備治療 心血管系統疾病藥物中的應用。其中所述的心血管疾病指的是高血壓、左心室肥大和血栓 栓塞，特別是高血壓。 實施例
[0053] 下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述方法 僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方 法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。實施例中用到的所有原料（如化合物VI、II、 VI)和溶劑均購自市售分析純。
[0054] (一）中間體的制備實施例1 :
[0055] 1-(4-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮（M-02)
[0056]
[0057] 試劑及反應條件：二氯甲烷，吡啶，回流
[0058] 實驗操作：在IOOmL的單口瓶中依次加入8g(0. 016mol)替米沙坦（編號：M-01)、 50mL二氯甲燒、兩滴吡啶和2. 48g(0. 021mol)氯化亞砜，加熱回流反應4小時。蒸干溶劑， 得8. 3g油狀物。4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}聯苯基-2-酰氯（M-02) 4. 70克，收率90. 1 %。
[0059] (二）部分目標產物的制備
[0060] 實施例 I-Ol :
[0061] 4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-聯苯羧酸-(5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基）甲酯
[0063] 試劑及反應條件：Et3N, DMF，60°C
[0064] 實驗操作：在50ml單口瓶中加入轉子，加入2. 66g (0· 026mol)三乙胺，20ml N，N-二甲基甲酰胺，開啟攪拌，室溫下滴加3g (0. 020mol) DMDOCl，滴加完后攪拌20min，溶 液變為紅棕色，得到DMDO的季銨鹽溶液。另取100mL三口瓶，加入轉子，裝上溫度計，恒 壓低液漏斗，加入7. 8g(0. 016mol)替米沙坦，30ml N，N-二甲基甲酰胺，開啟攪拌，加入 2. lg(0.021mol)三乙胺，將得到的季銨鹽溶液用恒壓低液漏斗慢慢滴入其中，滴加完后裝 上回流管加熱至60°C反應5h。冷卻至室溫，加入150ml二氯甲烷，用450ml水分三次萃取 (150ml X 3)，取有機相，用飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用 柱色譜分離，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，得目標產物白色固體7. 7g，收率81%。
[0065] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :〇· 90(t，3H，CH3), I. 65(m，2H，CH2), I. 92(s，3H，CH3), 2. 51 (s, 3H, CH3), 2. 87 (q, 2H, CH2), 3. 95 (s, 3H, NCH3), 4. 92 (s, 2H, CH2), 7. 22 (m, 2H, ArH), 7. 2 8 (m, 1H, ArH), 7. 52 (dd, 1H, ArH), 7. 59 (d, 2H, ArH), 7. 68 (d, 2H, ArH), 7. 69 (d, 1H, ArH), 7. 72 (