基酸7,在KOH中加熱后其可以直 接轉變成內酰胺9 (通過中間體8)。硼烷還原內酰胺9得到期望的外消旋6-5脫甲基類似 物10〇
[0105]
[0106] 反應式3.獲得外消旋6-5脫甲基類似物的替代路線
[0107] 外消旋6-5雙環胺10也可通過手性HPLC分離（例如，Chiracel AD-95:5:0. 1的 hex/IPA/DEA)以得到相應的對映體（反應式4)。
[0109] 反應式4.脫甲基類似物10的手性分離
[0110] 6-5內酯2b也可以用作合成N-乙基取代類似物的起點（即13,反應式5)。用乙 基胺對內酯開環提供酰胺-醇11，其用硼烷還原得氨基醇12。甲磺酰化12并分子內環化 提供外消旋的N-乙基產物13。
[0112] 反應式5. N-乙基類似物13的合成
[0113] 外消旋的6-5 N-乙基雙環胺13可以通過手性HPLC (例如Chiraltech 0D， 95:5:0. 05的Hex/IPA/DEA)純化得到相應的對映體：
[0115] 反應式6. N-乙基類似物13的手性分離
[0116] 5. 3治療、預防和/或棹制的方法
[0117] 5· 3· 1結合單胺轉運蛋白
[0118] 在各實施方式中，本發明提供使本發明的化合物與單胺轉運蛋白結合的方法。該 方法包括使單胺轉運蛋白與本發明提供的一種化合物接觸。
[0119] 在其他實施方式中，本發明提供抑制單胺轉運蛋白配體與單胺轉運蛋白（例如 5-羥色胺轉運蛋白，多巴胺轉運蛋白和去甲腎上腺素轉運蛋白）結合的方法。該方法包括 使單胺轉運蛋白與本發明提供的一種化合物接觸。在一個實施方式中單胺轉運蛋白配體是 內源性單胺，例如5-羥色胺、多巴胺或者去甲腎上腺素。在另一個實施方式中，該配體是藥 物分子或者已知具有與單胺轉運蛋白結合親和力的其它小分子。在另一個實施方式中，單 胺轉運蛋白配體是已知能結合單胺轉運蛋白的放射活性標記化合物。
[0120] 在一個實施方式中，配體結合的抑制采用例如本發明所述體內結合實驗測定。在 另一個實施方式中，與載體相比，本發明提供的化合物的平均結合抑制率在大約1 %和大約 100%之間，大約10%和大約100%之間，以及大約20%和大約90%之間。在一個實施方式 中，平均結合抑制率是劑量依賴的。
[0121] 5. 3. 2單胺轉運蛋白活性的抑制
[0122] 在各實施方式中，本發明提供調節（例如抑制、增強）至少一種單胺轉運蛋白，例 如5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺轉運蛋白和去甲腎上腺素轉運蛋白，的活性的方法。該方法 包括單胺轉運蛋白與本發明提供的化合物接觸。在一個實施方式中，通過給個體施用治療 有效量的本發明提供的化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，該單胺轉運蛋白與本 發明提供的化合物接觸。該個體可以是人。在另一個實施方式中，單胺轉運蛋白是多巴胺 轉運蛋白（DAT)、5-羥色胺轉運蛋白（SERT)或者去甲腎上腺素轉運蛋白（NET)。在其他實 施方式中，本發明提供的化合物抑制至少兩種不同的單胺轉運蛋白的活性。單胺轉運蛋白 活性的抑制可采用本領域公知的方法測定。示例性的測定方法包括但不限于體外攝取功能 試驗。在一個實施方式中，該攝取功能試驗采用表達期望的單胺轉運蛋白的合適的細胞系。 在其他實施方式中，該攝取功能試驗采用從合適生物的腦組織分離的突觸體。在其他實施 方式中，單胺轉運蛋白活性的抑制可使用本領域公知的受體結合實驗評價，例如，利用適當 的膜制品。在一個實施方式中，該測試方法包括用本發明提供的化合物和對照化合物處理 試驗的個體（例如大鼠），如本發明所述，隨后分離腦組織并在體內分析受體的占領情況。
[0123] 5. 3. 3單胺攝取的抑制
[0124] 在一些實施方式中，本發明提供抑制至少一種單胺（例如多巴胺、5-羥色胺、去甲 腎上腺素）被細胞攝取的方法。該方法包括使細胞與本發明提供的化合物接觸。在一個實 施方式中，該細胞是腦細胞，例如神經元或者神經膠質細胞。在一個實施方式中，單胺攝取 的抑制在體內進行。在生物體中，神經元攝取（也稱再攝取）如多巴胺或者5-羥色胺等單 胺可發生于例如突觸間隙。因此，在一個實施方式中，哺乳動物的神經細胞與突觸間隙接 觸。在另一個實施方式中，在體外抑制單胺攝取的發生。在某些實施方式中，該細胞可以是 腦細胞，例如神經細胞或者表達重組單胺轉運蛋白的細胞類型。
[0125] 在一個實施方式中，所述化合物抑制至少兩種不同的單胺的攝取。例如，這可通過 利用同時表達多種不同單胺轉運蛋白（例如獨立的突觸體）的細胞類型進行各種體外攝取 功能試驗來顯示，或者可通過使用兩種不同的細胞類型顯示，其中每種細胞類型表達不同 的單胺轉運蛋白例如重組多巴胺轉運蛋白，以及合適的標記的單胺。在某些實施方式中，在 例如下文所述功能性單胺攝取試驗中，當抑制劑（例如本發明提供的化合物）具有IC5。，例 如在大約0.1 nM和大約10 μΜ之間、在大約InM和大約1 μΜ之間，在大約InM和大約500nM 之間，以及在大約InM和大約IOOnM之間時，證明對單胺攝取具有抑制作用。
[0126] 5. 3. 4神經系統障礙的治療
[0127] 在一些實施方式中，本發明提供治療、預防和/或控制神經系統障礙的方法。不受 特定的理論限制，所述治療、預防和/或控制通過抑制至少一種單胺轉運蛋白的活性來實 現。該方法包括給患者（例如人）施用治療或者預防有效量的本發明提供的組合物或者化 合物，或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一個實施方式中，患者是人。在另一個實施 方式中，本發明提供的化合物抑制至少兩種不同單胺轉運蛋白的活性。例如，本發明的化合 物抑制5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺轉運蛋白和去甲腎上腺素轉運蛋白中的至少兩種的活 性。在某些實施方式中，單胺轉運蛋白活性的抑制作用可通過如下所述功能性單胺攝取試 驗進行評價。
[0128] 化合物活性的證實可以通過在本領域公認的各種動物模型中進行。例如，化合物 的抗抑郁活性可通過利用合適的抑郁動物模型評價，例如（但不限于）大鼠強迫游泳模型、 大鼠懸尾模型和大鼠運動活力分析。大鼠強迫游泳模型也適于分析對不止一種單胺轉運蛋 白有活性（混合單胺轉運蛋白活性）的化合物。例如，游泳活力的增強表明5-羥色胺再攝 取的抑制作用，而攀登增強表明去甲腎上腺素再攝取的抑制作用。
[0129] 在一些實施方式中，本發明提供的化合物在至少一種動物模型中有效，該動物模 型可用來測定化合物的活性并評價它們在治療神經系統障礙中的效力。例如，當該動物模 型是抑郁（例如平均不動性）動物模型時，當該化合物與載體相比，在至少一種動物模型中 抑制平均不動性在大約5%和大約90%之間，在大約10%和大約70%之間，在大約10%和 大約50%之間，以及在大約15%和大約50%時，它們是有效的。在一些實施方式中，本發明 提供的化合物在測量終點在治療動物和施用載體的動物之間產生相似的差異。
[0130] 在其他實施方式中，本發明提供影響抗抑郁樣效應的方法。該方法包括給個體 (例如哺乳動物）施用治療有效量的本發明提供的化合物或者組合物，或者其藥學上可接 受的鹽或溶劑化物。抗抑郁樣效應可使用疾病的動物模型測定，例如本領域公知的和本發 明所述動物模型。
[0131] 在一些實施方式中，神經系統障礙是：抑郁癥（例如重度抑郁癥，雙相障礙，單相 障礙，精神抑郁癥和季節性情感障礙）；認知障礙；纖維肌痛；疼痛（例如神經痛）；包括由 精神病狀況產生睡眠障礙的睡眠相關障礙（例如睡眠呼吸暫停，失眠，嗜眠病，猝倒）；慢 性疲勞綜合征；注意力缺陷障礙（ADD);注意缺陷多動癥（ADHD);不寧腿綜合癥；精神分裂 癥；焦慮（例如普通焦慮癥，社會焦慮癥，驚恐障礙）；強迫癥；創傷后應激障礙；季節性情 感障礙（SAD);月經前煩躁不安；絕經后血管舒縮綜合癥（例如潮熱，夜汗）；神經退行性疾 病（例如帕金森氏病，阿爾茨海默氏病和肌萎縮性側索硬化）；躁狂狀況；情緒不良障礙； 循環性情感障礙；肥胖癥；以及藥物成癮或者依賴性（例如可卡因成癮，尼古丁成癮）。在 另一個實施方式中，本發明提供的化合物用于治療并發的兩種或多種狀況/障礙，例如認 知障礙和抑郁。
[0132] 神經系統障礙包括大腦功能障礙，包括但不限于老年性癡呆，阿爾茨海默氏癡呆， 認知、記憶喪失，健忘/遺忘綜合癥，癲癇，意識障礙，昏迷，注意力減退，語言障礙，雷諾克 斯綜合癥（Lennox syndrome)，自閉癥和多動癥。
[0133] 神經痛包括但不限于皰疹后遺（post herpetic)(或者帶狀皰疹后遺 (post-shingles))神經痛，反射性交感神經萎縮癥/灼痛或者神經外傷，幻肢痛，腕管綜合 癥（carpal tunnel syndrome)，以及周圍神經炎（例如糖尿病性神經病或者長期飲酒引起 的神經病）。
[0134] 用本發明提供的方法、化合物和/或組合物能夠治療、預防和/或控制的其他示例 性疾病和狀況包括但不限于：肥胖癥；偏頭痛或者周期性偏頭痛（migraine headache);尿 失禁，包括但不限于不由自主的排尿，點狀排尿，尿漏，壓力性尿失禁（SUI)，急迫性尿失禁， 用力性尿失禁，反射性尿失禁，被動性尿失禁和充溢性尿失禁；以及男性或者女性性功能障 礙，包括但不限于由心理和/或生理因素引起的性功能障礙，勃起功能障礙，早泄，陰道干 燥，缺乏性興奮，不能獲得性高潮和精神性欲功能障礙，包括但不限于性欲過抑，性興奮受 抑制，女性性高潮受抑制，男性性高潮受抑制，功能性性交困難，功能性陰道痙攣和非典型 性性心理功能障礙。
[0135] 在一個實施方式中，神經系統障礙是抑郁癥。在另一個實施方式中，神經系統障礙 是焦慮癥。在另一個實施方式中，神經系統障礙是疼痛。在另一個實施方式中，神經系統障 礙是神經痛。在另一個實施方式中，神經痛是糖尿病性神經病。
[0136] 在一個實施方式中，神經系統障礙是神經退行性疾病。在一個實施方式中，神經退 行性疾病是帕金森氏病。在另一個實施方式中，神經退行性疾病是阿爾茨海默氏病。
[0137] 在一個實施方式中，神經系統障礙是失禁，例如尿失禁。在另一個實施方式中，神 經系統障礙是性功能障礙。
[0138] 在一個實施方式中，神經系統障礙是肥胖癥，并且給患者提供的化合物的治療有 效量足夠使所述患者感到滿足。
[0139] 在一個實施方式中，本發明所述化合物治療、預防和/或控制中樞神經障礙而不 引起對所述化合物成癮。
[0140] 任何合適的給藥途徑可用于為患者提供治療或者預防有效劑量的活性成分。可以 使用例如口服，粘膜給藥（例如鼻腔、舌下、口腔、直腸、陰道），腸道外給藥（例如靜脈內、肌 肉內），透皮給藥，以及皮下給藥途徑。示例性的給藥途徑包括口服，透皮給藥和粘膜給藥。 這種給藥途徑的合適的劑型包括但不限于透皮貼片，眼用溶液，噴霧劑和氣霧劑。透皮組合 物也看采用乳膏劑，乳液和/或乳劑的形式，其可以包括在合適的粘合劑中應用于皮膚，或 者可以包括在透皮貼片的基質或者載體中，作為本領域為此目的常規形式。一種示例性透 皮給藥劑型是載體型或者基質型貼片，其應用于皮膚并覆蓋一段特定的時間以允許期望量 的活性成分滲入。當有必要給患者提供恒定劑量的活性成分時該貼片可以用新鮮的貼片替 換。
[0141] 為治療、預防和/或控制本發明所述障礙給患者給藥的量將取決于多種因素，包 括所用特定化合物或者其酯、鹽或酰胺的活性，給藥途徑，給藥時間，使用的該特定化合物 的排泄或者代謝速率，在治療期間，與該特定化合物聯合使用的其他藥物、化合物和/或材 料，被治療患者的年齡、性別、體重、身體狀況、一般健康情況和以前的疾病史，以及在醫學 領域眾所周知的類似因素。
[0142] 具有本領域普通技術的內科醫生或者獸醫能很容易地確定所期望的有效量并開 處方。例如，為了達到期望的治療效果，內科醫生或者獸醫可以以比需要的劑量更低水平開 始使用化合物的劑量，并且逐漸增加劑量直到達到預期的效果。
[0143] 通常，本發明提供的化合物的合適日劑量是該化合物產生治療或者預防效果的最 低有效劑量。這種有效劑量一般取決于如上所述因素。通常，對患者通過口服，靜脈內給 藥，腦室內給藥和皮下給藥的本發明提供的化合物的劑量在每天大約每千克體重0. 005mg 到大約每千克5mg的范圍內。在一個實施方式中，本發明提供的化合物的口服劑量在每天 大約IOmg到大約300mg的范圍內。在另一個實施方式中，提供的化合物的口服本發明每天 將在大約20mg到大約250mg的范圍內。在另一個實施方式中，本發明提供的化合物的口服 劑量在每天大約IOOmg到大約300mg的范圍內。在另一個實施方式中，本發明提供的化合 物的口服劑量在每天大約IOmg到大約IOOmg的范圍內。在另一個實施方式中，本發明提供 的化合物的口服劑量在每天大約25mg到大約50mg的范圍內。在另一個實施方式中，本發 明提供的化合物的口服劑量在每天大約50mg到大約200mg的范圍內。上面列舉的每個劑 量范圍都可作為單一或多單位劑型配制。
[0144] 在一些實施方式中，本發明公開的化合物可與一種或多種第二活性劑聯合使用來 治療、預防和/或控制本發明所述障礙。這種第二活性劑的實施方式也提供在本發明的其 它部分。
[0145] 5. 4藥物組合物和劑銦
[0146] 藥物組合物可用于配制單一單位劑型。本發明提供的藥物組合物和劑型包含本發 明提供的一種化合物，或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，立體異構體，包合物或前藥。藥 物組合物和劑型還可包含一種或多種賦形劑。
[0147] 本發明提供的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種其他活性成分。本發明還公 開了可選的第二或者其它活性成分的實施方式。
[0148] 本發明提供的單一單位劑型是適于給患者口服，粘膜給藥（例如鼻腔、舌下、口 腔、直腸、陰道），腸道外給藥（例如皮下、靜脈內、推注、肌肉內或者動脈內），表面給藥 (例如滴眼劑或者其他眼用制劑），透皮給藥或者經皮給藥。劑型的實施方式包括但不 限于：片劑；囊片；膠囊，例如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑（cachets)、錠劑（troches)、糖錠 (lozenges)分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑（例如噴鼻劑或者吸入劑）；凝膠劑；適于患者口服 或者粘膜給藥的液體劑型，包括混懸劑（例如水或者非水的液體混懸劑，水包油乳劑或者 油包水液態乳劑），溶液劑，以及酏劑；適于患者腸道外給藥的液體劑型；適于表面給藥的 滴眼劑或者其他眼用制劑；以及能復配以提供合適患者腸道外給藥的液體劑型的無菌固體 (例如結晶的或者無定形固體）。
[0149] 劑型的組成、形狀和類型通常根據它們的用途而變化。例如，用于治療急性疾病的 劑型與用于治療慢性相同疾病的劑型相比較，可以包含更大量的一種或多種活性成分。與 此類似，與用來治療相同疾病的口服劑型相比較，腸道外劑型可以包含更少量的一種或多 種活性成分。具體劑型使用的這些和其它方式將彼此各不相同，并且對于本領域熟練技術 人員來說是顯而易見的。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. ,Mack Publishing, Easton PA(1990)。
[0150] 在一個實施方式中，藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑對 藥物領域熟練技術人員是眾所周知的，并且本發明提供了合適的賦形劑的非限制性實施方 式。具體賦形劑是否適于加入藥物組合物或者劑型取決于本領域公知的多種因素，包括但 不限于該劑型向患者給藥的方式。例如，口服劑型例如片劑可以包含不適合用于腸道外劑 型的賦形劑。適合的具體賦形劑也可能取決于劑型中的具體活性成分。例如某些活性成分 的分解可能被某些賦形劑例如乳糖或者暴露于水加速。包含伯胺或者仲胺的主要活性成分 對這種加速分解特別敏感。因此，提供的藥物組合物和劑型幾乎不包含乳糖或者其他單糖 或者二糖。本發明使用的術語"無乳糖"表示乳糖的存在量，如果有的話，不足以實質上增 加活性成分的降解速率。
[0151] 無乳糖組合物可包括本領域公知的，并且列在例如U. S. Pharmacopeia(USP) 25-NF20 (2002)中的賦形劑。通常，無乳糖組合物包括活性成分，藥物相容和藥物可接受量的粘 合劑/填充劑和潤滑劑。在一個實施方式中，無乳糖的劑型包含活性成分，微晶纖維素，預 膠化淀粉和硬脂酸鎂。
[0152] 由于水能促進某些化合物降解，還提供了包含活性成分的無水藥物組合 物和劑型。例如，在制藥技術領域加入水（例如5%)被廣泛地接受作為模擬長期 儲存的方法，以確定儲存特性例如經過一段時間后的儲存期或者制劑穩定性，參見 例 如 Jens T.Carstensen, Drug Stability:Principles&Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker，NY, NY, 1995, pp. 379-80。實際上，水和熱加速某些化合物的分解。因此，水對制劑 的影響具有重要的意義，因為水分和/或濕度在制劑的生產、加工、包裝、存儲、運輸和使用 期間經常遇到。
[0153] 無水藥物組合物和劑型可以使用無水或者含水低的成分和在低水分或者低濕度 條件下制備。如果預期在生產、包裝和/或儲存期間實質上接觸到水分和/或濕度，包含乳 糖和至少一種含伯胺或者仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型最好無水。
[0154] 無水藥物組合物應該在保持其無水特性的條件下制備和儲存。因此在一個實施方 式中，無水組合物使用已知能防止暴露于水的材料包裝，