溶劑中并在金屬催化劑的存在下進行。
[0053] 由式⑵表示的化合物的實例包括苯酸、4-氯苯酸、4-硝基苯酸、4-氰基苯酸、2， 4_二氯苯酚、2,4,6-三氯苯酚、2, 3,6-三氯苯酚、2, 3, 5,6-四氯苯酚、2, 3,4,6-四氯苯酚、 2, 3,4, 5,6-五氯苯酚、2,6-二氯-4-硝基苯酚、2,6-二氯-4-氰基苯酚、2,4,6-三溴苯酚、 2, 3,4, 5,6-五溴苯酚、2,6-二溴-4-氰基苯酚和2, 3,4, 5,6-五氟苯酚。
[0054] 有機溶劑的實例包括甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯苯和鄰二氯苯。優選使用鄰二 氯苯。
[0055] 金屬催化劑的實例包括氧化鋁、硫酸鋁和氧化鋅。
[0056] 相對于雙（乙酰氧基甲基）醚，由式（2)表示的化合物的量通常為2至6當量。
[0057] 對于由式（2)表示的化合物、雙（乙酰氧基甲基）醚、金屬催化劑和有機溶劑的混 合次序沒有限制，并且優選的是，將雙（乙酰氧基甲基）醚加入另外兩者的混合物中。
[0058] 可以在減壓下進行反應。
[0059] 在反應結束后，獲得處于含有金屬催化劑狀態的由式（1)表示的化合物，并且該 混合物可以以原樣用于步驟A中。
[0060] 此外，也可以將經過熱過濾或溶解在有機溶劑中、隨后過濾并移除金屬催化劑的 由式（1)表示的化合物用于步驟A中。
[0061] 可以通過將1，3,5_三囉燒與乙酸酐反應并通過蒸餾進行醇化，獲得雙（乙酰氧基 甲基）醚。未經歷蒸餾純化的粗制雙（乙酰氧基甲基）醚也可以在由式（1)表示的化合物 的制備中用作原料。
[0062] 可以通過在高氯酸水溶液的存在下將1，3,5_三喔烷與乙酸酐反應，獲得雙（乙酰 氧基甲基）醚。
[0063] 實施例
[0064] 在下文中，參照實施例等，進一步對本發明進行具體描述。
[0065] 首先，對醚化合物的制備例進行描述。
[0066] 制備例1-1 (步驟A至C)
[0067] 向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入含有5重量％氧化鋁的100g (純含量95. Og) 的雙（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚和含有50%的水的91.4g(純含量45. 7g，3.0當量）的 甲烷硫醇鈉，隨后在100至105°C在氮氣氛下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且 過濾。其后，加入己烷和10% NaOH水溶液，隨后攪拌。將混合物靜置，并隨后分離。將獲得 的有機溶劑層經過無水硫酸鈉干燥，并隨后在常壓下將溶劑蒸餾掉，由此獲得32. 2g的作 為殘留物的雙（甲基硫代甲基）醚（稱為化合物Y)。
[0068] 制備例1-2 (步驟D)
[0069] 向170ml的四氫呋喃中，加入11. 3g的化合物Y、7. Og的2-氰基乙醇（相對于化合 物Y的量為1. 2當量）和11. 3g的分子篩4Α，并將混合物在氮氣氛下冷卻至-50°C至_45°C。 加入三氟甲磺酸（相對于化合物Y的量為0. 03當量）和N-碘琥珀酰亞胺（相對于化合物 Y的量為1. 2當量），隨后在相同的溫度攪拌3小時。將反應混合物倒入到預冷卻的含有 10%硫代硫酸鈉和5%碳酸氫鈉的水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。在減壓下從所得的有機 溶劑層蒸餾掉有機溶劑，并對所得的殘留物進行硅膠柱色譜（洗脫劑：己烷-乙酸乙酯）， 由此獲得6. 7g的醚化合物。
[0070] 基于雙（2,4,6-三氯苯氧基甲基）醚的收率為55%。
[0071] 制備例2-1
[0072] 向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入64. 5g的雙（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚和含 有50 %的水的62. Ig (純含量31. 0g，3.0當量）的甲烷硫醇鈉，并將反應混合物在100至 105°C、在氮氣氛下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且加入己烷和10% NaOH水溶 液，隨后攪拌。將混合物靜置，并隨后分離。將獲得的有機溶劑層經過無水硫酸鈉干燥，并 隨后在常壓下將溶劑蒸餾掉，由此獲得16. 2g作為殘留物的雙（甲基硫代甲基）醚。
[0073] 制備例2-2 (步驟D)
[0074] 向四氫呋喃中加入在制備例2-1中獲得的雙（甲基硫代甲基）醚、2-氰基乙醇和 分子篩4A，并將混合物在氮氣氛下冷卻至-50°C至_45°C。加入三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰 亞胺，隨后在相同的溫度攪拌。將反應混合物倒入到預冷卻的含有10 %硫代硫酸鈉和5 % 碳酸氫鈉的水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。在減壓下從所得的有機溶劑層蒸餾掉有機溶 劑，并對所得的殘留物進行硅膠柱色譜（洗脫劑：己烷-乙酸乙酯），由此獲得醚化合物。
[0075] 接著，對用于制備用作原料的雙（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚的方法進行描述。
[0076] 參考制備例1
[0077] 將1715g的乙酸酐和80mg的70 %高氯酸水溶液的混合物在氮氣氛下加熱至 65Γ。將內部溫度保持在IlOcC以下，同時分批地添加721g的1，3, 5-三喔烷。將加熱保 持在110°C，直至全部1，3,5_三I徳烷已經耗盡（2小時以上），并在減壓下（87至90°C，5至 6mmHg)進行分餾，由此獲得1228g的雙（乙酰氧基甲基）醚。收率為99. 7%。
[0078] 參考制備例2
[0079] 向972ml的鄰二氯苯中，加入592g的2,4,6-三氯苯酚和20g的氧化鋁（中性，200 至300目），隨后加熱至185至190°C。將內部溫度保持在185至190°C，同時在3小時內滴 加162. Og的雙（乙酰氧基甲基）醚，并進一步攪拌反應混合物9小時。將反應混合物冷卻 至100至120°C，在減壓下蒸餾掉鄰二氯苯。在蒸餾完成后，冷卻至室溫，并且加入甲醇，隨 后攪拌2小時。將固體過濾，用甲醇洗滌，并隨后干燥，由此獲得含有5重量％的氧化鋁的 377g的雙（2,4,6-三氯苯氧基甲基）醚。收率為81. 9% (排除氧化鋁部分計算的）。
[0080] 工業實用性
[0081] 根據所述制備，可以制備對核苷酸的亞磷酰胺的制備有用的由式（3)表示的醚化 合物。
【主權項】
1. 一種用于制備由式（3)表示的醚化合物的方法其中R表示具有1至6個碳原子的烷基， 所述方法包括： 步驟A:將由式⑴表示的化合物：其中η表示0至5的整數，X表示鹵原子、具有1至3個碳原子的烷基、氰基、硝基或三 氟甲基， 與具有1至6個碳原子的金屬烷烴硫醇鹽在2-甲氧基乙醇中反應， 步驟Β:向在步驟Α中獲得的反應混合物中加入水和具有5至8個碳原子的烴溶劑，并 分離有機層， 步驟C:從在步驟B中獲得的所述有機層中蒸餾掉所述溶劑，以制備雙（烷硫基甲基） 醚，以及 步驟D:將在步驟C中獲得的所述雙（烷硫基甲基）醚與2-氰基乙醇和鹵化劑在醚溶 劑中反應。2. 權利要求1所述的方法，其中所述由式（1)表示的化合物是雙（2,4,6-三氯苯氧基 甲基）醚。3. 權利要求1或2所述的方法，其中在步驟B中的所述具有5至8個碳原子的烴溶劑 是己燒或庚燒。4. 權利要求1或2所述的方法，其中所述金屬烷烴硫醇鹽是甲烷硫醇鈉。5. 權利要求3所述的方法，其中所述金屬烷烴硫醇鹽是甲烷硫醇鈉。6. 權利要求1或2所述的方法，其中在步驟D中的所述醚溶劑是四氫呋喃。7. 權利要求3所述的方法，其中在步驟D中的所述醚溶劑是四氫呋喃。8. 權利要求4所述的方法，其中在步驟D中的所述醚溶劑是四氫呋喃。9. 權利要求5所述的方法，其中在步驟D中的所述醚溶劑是四氫呋喃。
【專利摘要】由式(3)表示的醚化合物(其中R表示具有1至6個碳原子的烷基)可以由以下方法制備，所述方法包括：步驟A：在2-甲氧基乙醇中將由式(1)表示的化合物(其中n表示0至5的整數，X表示鹵原子、具有1至3個碳原子的烷基、氰基、硝基或三氟甲基)與具有1至6個碳原子的金屬烷烴硫醇鹽反應；步驟B：向在步驟A中獲得的反應混合物加入水和具有5至8個碳原子的烴溶劑，并分離有機層；步驟C：從在步驟B中獲得的所述有機層中蒸餾掉所述溶劑，以制備雙(烷硫基甲基)醚；以及步驟D：在醚溶劑中將在步驟C中獲得的所述雙(烷硫基甲基)醚與2-氰基乙醇和鹵化劑反應。
【IPC分類】C07C323/12, C07C319/20
【公開號】CN105384668
【申請號】CN201510526893
【發明人】田中雄樹, 井原秀樹
【申請人】住友化學株式會社
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年8月25日