用于制備醚化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于制備由下式（3)表示的醚化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 由式（3)表示的醚化合物用于制備核苷酸的亞磷酰胺：
[0004] 其中R表示具有1至6個碳原子的烷基。由式（3)表示的醚化合物可以由雙（氯 甲基）醚制備（參見WO 2013/027843)。然而，雙（氯甲基）醚是非常反應性的化合物，并 且它在工業中不易使用。
[0005] 為了制備α，α ' -二飽和的二甲醚，有建議使用雙（芳氧基甲基）醚代替雙（氯 甲基）醚（參見 USP-3, 954, 878, JP Hei 04-036269Α)。
【發明內容】
[0006] 本發明提供了一種用于制備由式（3)表示的醚化合物的方法，所述方法包括：
[0007] 步驟A :將式⑴表示的化合物：
[0009] 其中η表示0至5的整數，X表示鹵原子、具有1至3個碳原子的烷基、氰基、硝基 或三氟甲基，
[0010] 與具有1至6個碳原子的金屬烷烴硫醇鹽（metal alkanethiolate)在2-甲氧基 乙醇中反應，
[0011] 步驟B :向在步驟A中獲得的反應混合物加入水和具有5至8個碳原子的烴溶劑， 并分離有機層，
[0012] 步驟C :從在步驟B中獲得的所述有機層中蒸餾掉所述溶劑，以制備雙（烷硫基甲 基）醚，以及
[0013] 步驟D :將在步驟C中獲得的所述雙（烷硫基甲基）醚與2-氰基乙醇和鹵化劑在 醚溶劑中反應。
【具體實施方式】
[0014] 首先，詳細解釋步驟A。
[0015] 由式（1)表示的化合物的實例包括雙（苯氧基甲基）醚、雙（4-氯苯氧基甲基） 醚、雙（4-硝基苯氧基甲基）醚、雙（4-氰基苯氧基甲基）醚、雙（2,4_二氯苯氧基甲基） 醚、雙（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚、雙（2,3,6_三氯苯氧基甲基）醚、雙（2,3,5,6_四氯苯 氧基甲基）醚、雙（2,3,4,6_四氯苯氧基甲基）醚、雙（2,3,4,5,6_五氯苯氧基甲基）醚、 雙（2,6-二氯-4-硝基苯氧基甲基）醚、雙（2,6-二氯-4-氰基苯氧基甲基）醚、雙（2,4， 6-三溴苯氧基甲基）醚、雙（2, 3,4, 5,6-五溴苯氧基甲基）醚、雙（2,6-二溴-4-硝基苯氧 基甲基）醚、雙（2,6_二溴-4-氰基苯氧基甲基）醚和雙（2,3,4,5,6_五氟苯氧基甲基） 醚。
[0016] 在本發明中優選使用雙（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚。
[0017] 具有1至6個碳原子的金屬烷烴硫醇鹽的實例包括如甲烷硫醇鈉、乙烷硫醇鈉、甲 烷硫醇鋰和甲烷硫醇鉀等之類的金屬烷烴硫醇鹽。金屬烷烴硫醇鹽是可商購的，并且可以 使用金屬烷烴硫醇鹽的水溶液，例如，甲烷硫醇鈉和水的混合物（例如，50%水性甲烷硫醇 鈉）。而且，它可以在反應體系中制備通過如下方式制備：將具有1至6個碳原子的烷烴硫 醇與金屬（例如，Na或K)反應，將具有1至6個碳原子的烷烴硫醇與金屬氫化物（例如， NaH或KH)反應，或將具有1至6個碳原子的烷烴硫醇與金屬氫氧化物（例如，NaOH或Κ0Η) 反應。
[0018] 在本發明中優選使用甲烷硫醇鈉（NaSCH3)。
[0019] 在步驟A中，使用2-甲氧基乙醇作為溶劑。
[0020] 相對于由式（1)表示的化合物，金屬烷烴硫醇鹽通常為2至4當量，優選3當量。
[0021] 相對于由式（1)表示的化合物，2-甲氧基乙醇的量通常為按重量計1至20倍，優 選按重量計5至10倍。
[0022] 在步驟A中的反應溫度在90至120°C、優選100至105°C的范圍內。反應時間在 1至24小時、優選4至6小時的范圍內。
[0023] 可以通過例如以下方式確認反應的完成：將一部分反應混合物取樣，并用氣相色 譜（GC)、薄層色譜（TLC)、液相色譜（LC)等分析它。
[0024] 接著，具體解釋步驟B。
[0025] 具有5至8個碳原子的飽和的烴溶劑的實例包括：飽和的鏈烴溶劑比如戊烷、己 烷、庚烷和辛烷，以及飽和的環烴溶劑比如環己烷和環辛烷。在本發明中，優選使用具有5 至8個碳原子的飽和的烴溶劑，且更優選使用己烷或庚烷。
[0026] 在步驟B中，將飽和的烴溶劑和水加入至在步驟A中獲得的反應混合物中，通常在 攪拌下加入，隨后充分攪拌。隨后，將混合物靜置，以將其分離為水層和有機層。
[0027] 相對于在步驟A中使用的2-甲氧基乙醇，加入至反應混合物中的水的量通常為按 重量計0. 5至10倍，優選按重量計1至4倍。此外，水可以含有堿或無機鹽，且可以使用例 如10 %氫氧化鈉水溶液或氯化鈉溶液。
[0028] 相對于在步驟A中使用的2-甲氧基乙醇，加入的烴溶劑的量通常為按重量計1至 20倍，優選按重量計4至12倍。
[0029] 通常在10至80°C將烴溶劑和水加入至反應混合物，隨后也通常在10至80°C攪 拌。烴溶劑和水可以以任何次序加入，或者可以將它們同時倒入。
[0030] 將混合物分離為水層和有機層。為了分離這些層，可以用無機堿（例如，氫氧化鈉 水溶液）或無機酸（例如，稀鹽酸）將水層的PH調節至9至12。
[0031 ] 在分離之后，可以再次用烴溶劑萃取水層。
[0032] 在步驟B中，可以用水、鹽水或pH為8至11的堿溶液洗滌所得的有機層。洗滌中 所使用的水通常相對于有機層為按重量計1至4倍。如果需要，可以通過加入干燥劑如無 水硫酸鈉或無水硫酸鎂，或加入吸附劑如活性碳，對有機層進行干燥或脫色。
[0033] 接著，詳細解釋步驟C。
[0034] 在步驟C中，通過從在步驟B中獲得的有機層中蒸餾掉溶劑，獲得具有高純度的雙 (烷硫基甲基）醚。
[0035] 當蒸餾掉溶劑時，通常優選在大氣壓至2kPa( = 15mmHg)的壓力條件下進行蒸餾， 并且在濃縮時的液體溫度優選在室溫至l〇〇°C的范圍內。
[0036] 在步驟C中蒸餾掉的溶劑可以作為在步驟B中用于萃取的溶劑再利用。
[0037] 接著，詳細解釋步驟D。
[0038] 鹵化劑的實例包括：N-鹵代的琥珀酰亞胺，如N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺 和N-碘琥珀酰亞胺；N-鹵代的乙內酰胺，如1，3_二碘_5,5_二甲基乙內酰胺；和鹵素，如 氯、溴和碘。在步驟D中，優選使用N-鹵代的琥珀酰亞胺，且更優選使用N-碘琥珀酰亞胺。
[0039] 醚溶劑的實例包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚和二11烷。在步驟 D中，優選使用四氫呋喃。
[0040] 可以不經特別的純化過程，如蒸餾或柱色譜，來使用在步驟C中獲得的雙（烷硫基 甲基）醚。
[0041] 在步驟D中，優選的是在反應體系中存在酸或鹽。對酸或鹽沒有特別的限制，并且 例如，使用選自由以下各項組成的組中的酸及其鹽：全氟鏈烷酸及其鹽，全氟烷烴磺酸及其 鹽，和烷烴磺酸及其鹽。鹽的實例包括銅鹽和銀鹽。三氟甲磺酸是特別優選的。
[0042] 在步驟D中的反應溫度在-80°C至0°C、優選_50°C至-30°C的范圍內。
[0043] 相對于雙（甲基硫代甲基）醚的量，2-氰基乙醇的量通常為0· 5至2. 0當量，優選 0. 8至1. 5當量。相對于雙（甲基硫代甲基）醚的量，鹵化劑的量通常為0. 5至2. 0當量， 優選0.8至1.5當量。
[0044] 反應時間在1至24小時、優選2至6小時的范圍內。
[0045] 可以通過例如以下方式確認反應的完成：將一部分反應混合物取樣，并用GC、 TLC、LC等分析它。
[0046] 在反應完成后，可以利用向反應混合物中加入堿如三乙胺來將停止反應。通過將 反應混合物倒入水中，隨后進行通常的后處理操作如有機溶劑萃取、洗滌和濃縮，獲得含有 醚化合物的殘留物。對殘留物進行純化操作，如蒸餾或柱色譜，由此可以獲得具有高純度的 醚化合物。
[0047] 可以通過例如在USP-4, 021，475或JP Hei 04-290840A中公開的制備方法，制備 由式⑴表不的化合物。
[0048] 以下描述由式（1)表示的化合物的制備。
[0049] 由式（1)表示的化合物可以通過將雙（乙酰氧基甲基）醚與由式（2)表示的化合 物反應來制備：
[0050]
[0051] 其中η和X具有與上述相同的意義。
[0052] 該反應通常在有機